Uso Clínico del Rivaroxabán

• TITULO : Uso Clínico del Rivaroxabán
• AUTOR : Trujillo T, Dobesh P
• TITULO ORIGINAL : Clinical Use of Ravaroxaban: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Rationale for Dosing Regimens in Different Indications
• CITA : Drugs 74(14): 1587-1603, Sep 2014
• MICRO : El rivaroxabán representa una alternativa adecuada para muchos pacientes, debido a su perfil farmacocinético y farmacodinámico beneficioso. El riesgo de hemorragia es similar al de otros anticoagulantes, así como su eficacia, y puede ser administrado por vía oral y en dosis fijas, sin necesidad de monitorización de la coagulación.

Introducción

Los anticoagulantes orales dirigidos contra objetivos específicos son una alternativa nueva a las heparinas o los antagonistas de la vitamina K utilizados tradicionalmente para la profilaxis y el tratamiento de los eventos tromboembólicos. El rivaroxabán, el etexilato de dabigatrán y el apixabán son fármacos aprobados en Estados Unidos y Europa para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular con riesgo de estos eventos, y en Europa han sido aprobados además para la prevención de tromboembolismo venoso (TEV) tras la cirugía electiva de reemplazo de cadera o de rodilla (excepto por el dabigatrán, también fueron aprobados para esta indicación en los Estados Unidos). Estos fármacos se usan además para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, y la prevención secundaria de recidiva de TEV. En Europa, el rivaroxabán fue aprobado para la prevención de eventos ateroembólicos en pacientes con síndrome coronario agudo reciente en quienes haya niveles altos de biomarcadores cardíacos, además de la terapia con antiagregantes plaquetarios.

Para que se mantenga la integridad vascular en la pared de los vasos expuestos a lesiones es necesario que haya un equilibrio adecuado entre el endotelio, las plaquetas y las proteínas circulantes que favorecen o limitan la formación de trombos. La activación de factores procoagulantes que provocan la generación de trombina se asocia finalmente con la conversión de fibrinógeno soluble en fibrina, proteína insoluble que forma trombos estables. La inhibición de esta cascada de la coagulación representa un blanco terapéutico importante para el tratamiento de varios trastornos tromboembólicos, y compuestos como la heparina están dirigidos hacia múltiples puntos de la cascada. Los antagonistas de la vitamina K eran una alternativa utilizada frecuentemente para la anticoagulación oral, y no estaban dirigidos directamente contra factores de la coagulación sino contra la síntesis de los factores II, VII, IX y X. Los anticoagulantes nuevos están dirigidos contra factores específicos: el rivaroxabán, el apixabán y el edoxabán contra el factor Xa (en forma directa y selectiva), y el dabigatrán, contra el factor IIa. Estos compuestos se administran por vía oral y su perfil farmacocinético y farmacodinámico es predecible, por lo que pueden ser utilizados en dosis fijas, no requieren monitorización de la coagulación de rutina y tienen pocas interacciones con alimentos u otros fármacos. Sin embargo, su uso a largo plazo podría estar limitado por la acumulación del fármaco en sujetos con insuficiencia renal, la falta de antídotos o estrategias de reversión en caso de hemorragias graves y las dificultades en la cuantificación del grado de anticoagulación en situaciones de emergencia. Existen varios factores que afectan la dosificación de estos compuestos, especialmente relacionados con el contexto del paciente y la indicación, por lo que el objetivo de la presente revisión fue describir la información clínica y empírica sobre la que se basan los esquemas de dosificación del rivaroxabán.

Farmacocinética y farmacodinamia del rivaroxabán

En estudios en fase I con voluntarios sanos se observó que el rivaroxabán era absorbido rápidamente, con alta biodisponibilidad por vía oral y tiempo de vida media de 5 a 9 horas (11 a 13 horas en ancianos), sin metabolitos activos y con eliminación renal de un tercio del fármaco (la proporción restante se elimina mediante la vía hepatobiliar y la renal como metabolitos inactivos). Su uso fue bien tolerado y la farmacocinética fue muy predecible; no hubo alteraciones significativas según la edad, sexo, peso corporal o etnia, y la inhibición de la actividad del factor Xa dependió de la dosis, con gran correlación con los niveles plasmáticos del fármaco. El efecto máximo del fármaco comenzó tres horas luego de su administración y se mantuvo durante hasta 12 horas (a dosis de 10, 20 o 30 mg dos veces por día, e incluso persistió por 24 horas cuando se utilizaron dosis de 30 mg).

En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave la concentración de rivaroxabán fue 44%, 52% y 64% mayor, respectivamente, con bajo efecto sobre el pico de concentración plasmática, por lo que se consideró que la importancia clínica de este hallazgo era moderada. En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave se sugiere evitar este compuesto o usarlo con precaución. La insuficiencia hepática leve no se asoció con modificaciones importantes en la farmacocinética del rivaroxabán, pero la insuficiencia moderada se relacionó con 159% mayor área bajo la curva y prolongación del tiempo de protrombina, por lo que no se recomienda en individuos con este cuadro. En dosis de 15 o 20 mg, la absorción oral del compuesto se redujo cuando se administró sin alimentos, por lo que se recomienda su ingesta junto con las comidas para optimizar su absorción. La farmacocinética del fármaco no se modificó ante diferencias de pH estomacal relacionadas con el uso de antiácidos, ni en presencia de digoxina o atorvastatina. Su uso junto con enoxaparina no afectó la farmacocinética pero sí se observó un efecto aditivo sobre la inhibición del factor Xa, mientras que el uso de rivaroxabán y naproxeno se asoció con mayor respuesta en algunos individuos. El tiempo de sangría parece ser mayor cuando se administran antiagregantes plaquetarios y rivaroxabán, pero su uso junto con ácido acetilsalicílico no se asoció con diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas importantes. La administración conjunta de rivaroxabán e inhibidores de citocromo P450 3A4 y glucoproteína P (como ketoconazol o ritonavir) se relacionó con mayor exposición al primer fármaco, y esto sería especialmente riesgoso en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Prevención y tratamiento de TEV y el ACV

En pacientes que se someterán a cirugía ortopédica importante, como el reemplazo de la cadera o de rodilla, y no reciben tromboprofilaxis, la incidencia de TEV es de 40% a 60%; la heparina de bajo peso molecular representa por el momento la mejor alternativa para la profilaxis, pero la vía parenteral se asocia con menor adhesión terapéutica. El rivaroxabán actúa rápidamente, puede ser utilizado por vía oral y en una serie de pacientes en quienes se administraron 5 a 20 mg diarios del fármaco desde 6 a 8 horas antes de la cirugía, la eficacia y seguridad del fármaco fueron similares a las de la enoxaparina. Se consideró que la dosis de 10 mg una vez por día sería ideal para la profilaxis, dado que la eficacia fue superior a la de 40 mg de enoxaparina (incluso en cuanto a la mortalidad por todas las causas), con incidencia similar o menor de hemorragias importantes.

Se estima que el TEV (trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar) representa la causa de casi medio millón de fallecimientos en Europa y 300 000 en los Estados Unidos. El tratamiento suele incluir inicialmente heparinas de bajo peso molecular, seguidas de antagonistas de la vitamina K por vía oral con el posterior abandono del primer compuesto una vez que haya estabilidad del rango internacional normatizado (RIN), con valores de entre 2.0 y 3.0. Este paradigma es eficaz pero requiere el seguimiento cuidadoso de cada caso y la monitorización regular de la coagulación; el rivaroxabán por vía oral puede ser utilizado solo y sin seguimiento del RIN. En estudios en los que se comparó la eficacia de 10, 20, 30 o 40 mg diarios de este compuesto contra la estrategia tradicional se observó que las primeras dos dosis eran seguras y se asociaban con tasas bajas de hemorragia, y la de 20 mg diarios sería ideal para el tratamiento del TEV (con la posibilidad de administrar 15 mg dos veces por día durante los primeros 21 días del evento, por los riesgos del evento agudo) y no inferior a la enoxaparina seguida por antagonistas de vitamina K. El rivaroxabán se asoció con 51% menor riesgo relativo de incidencia de hemorragias importantes, y fue superior además al placebo en cuanto a la prevención de tromboembolismo recidivante, sin asociación con mayor riesgo de hemorragias importantes.

La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente en la práctica clínica, y se asocia con 500 000 internaciones por año en los Estados Unidos. Se estima que en ese país hay 2.7 millones de personas con esta arritmia, y en Europa habría 4.5 millones de individuos afectados; es probable que estos números sean mayores en los próximos años debido al fenómeno de envejecimiento poblacional. La fibrilación auricular se asocia con cinco veces mayor riesgo de ACV en comparación con la población general, por lo que se suelen indicar anticoagulantes orales en estos pacientes. El uso de 20 mg de rivaroxabán una vez por día (15 mg en caso de insuficiencia renal) sería eficaz para evitar este fenómeno; en un estudio en el que se comparó con la warfarina las tasas de incidencia de ACV o embolismo sistémico fueron de 2.1% y 2.4% anuales, respectivamente (el rivaroxabán sería no inferior a la warfarina, p < 0.001, y no se comprobó que fuera superior en el análisis según intención de tratar, pero sí en los tratados), con tasas similares de hemorragia clínicamente importante. El uso de rivaroxabán se asoció con menor tasas de hemorragias intracraneanas y letales en comparación con la warfarina, si bien en el primer grupo la tasa de hemorragias gastrointestinales fue mayor (p = 0.02; p = 0.003, y p < 0.001, en ese orden).

Prevención de eventos cardiovasculares y conclusiones

En sujetos con síndrome coronario agudo se suele indicar terapia dual con dos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico y algún inhibidor de P2Y₁₂), pero la tasa de recidiva es del 10%. En un grupo de pacientes con esta enfermedad la administración de rivaroxabán como profilaxis se asoció con menor incidencia de muerte, infarto de miocardio o ACV en comparación con placebo, si bien la tasa de hemorragia clínica fue mayor; las dosis consideradas ideales fueron de 2.5 y 5 mg dos veces por día. La adición de este fármaco en esas dosis a la terapia dual tradicional se relacionó con significativamente menor incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto o ACV, y la dosis de 2.5 mg se asoció además con menor mortalidad por cualquier causa (p = 0.002). Sin embargo, en los sujetos que recibieron esta combinación la incidencia de hemorragias importantes y hemorragia intracraneana fue mayor (especialmente cuando se usó la dosis mayor), si bien la de sangrado letal no lo fue.

El rivaroxabán representa una alternativa adecuada para muchos pacientes, puesto que sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas implican que puede ser administrado a individuos de distintos grupos etarios, sexo, peso corporal o etnia, e incluso cuando hay insuficiencia renal leve a moderada o insuficiencia hepática leve. El riesgo de hemorragia es similar al de otros anticoagulantes, así como su eficacia, y puede ser administrado por vía oral y en dosis fijas, sin necesidad de monitorización de la coagulación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología