Uso de Antagonistas de los Receptores de Adenosina A2A en la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Pinna A
• TITULO ORIGINAL : Adenosine A2A Receptor Antagonists in Parkinson’s Disease: Progress in Clinical Trials From the Newly Approved Istradefylline to Drugs in Early Development and Those Already Discontinued
• CITA : CNS Drugs , Abr 2014
• MICRO : Los antagonistas de los receptores de adenosina A2A reducen el tiempo de falta de efecto de la levodopa en al menos 1 hora en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Esto fue similar a lo observado en estudios en los que se evaluaron otros fármacos adyuvantes a la levodopa, como los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa o de la monoaminooxidasa B.

Introducción

La enfermedad de Parkinson es un cuadro neurodegenerativo progresivo frecuente que se caracteriza por bradiquinesia, temblor de reposo, rigidez, inestabilidad postural y varios síntomas no motores, como alteraciones del sueño, depresión y alteraciones cognitivas. El hallazgo histopatológico específico es la degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal, que provoca modificaciones funcionales en el circuito de los ganglios basales, responsable de la integración de la información sensomotriz que controla el movimiento voluntario. Otros neurotransmisores relacionados con la enfermedad son noradrenalina, 5 hidroxitriptamina, glutamato, adenosina y acetilcolina. Si bien se desconoce con precisión la causa de la alteración dopaminérgica en esta enfermedad, es posible que se deba a varios factores, tanto en etiología como en patogénesis, como ambientales y genéticos, como el efecto de las toxinas y el envejecimiento. Se sabe que contribuyen con la patogénesis el daño oxidativo, las alteraciones mitocondriales, la agregación anormal de proteínas y la neuroinflamación.

Los tratamientos actuales de la enfermedad de Parkinson se enfocan en el manejo sintomático mediante la terapia dopaminérgica, como el precursor levodopa (L-DOPA) y los agonistas de este neurotransmisor. Si bien existen beneficios comprobados asociados con el uso de L-DOPA, la duración de su efecto se reduce con el tiempo, las respuestas son cada vez menos predecibles y pueden aparecer movimientos involuntarios y, en algunos casos, distonía. Para controlar estos síntomas, se suelen utilizar combinaciones de L-DOPA estándar y la forma de liberación controlada, junto con inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa o de la monoaminooxidasa B, o bien agonistas dopaminérgicos de larga acción o amantadina en altas dosis. Los antagonistas de los receptores de adenosina A2A actúan en forma selectiva y restringida al circuito de los ganglios basales e interactúan con los receptores dopaminérgicos. Esto genera una activación locomotora por inhibición de la vía de salida indirecta de los ganglios basales, en forma similar a la activación de los receptores D2, contrarrestados funcionalmente por los A2A. Algunos antagonistas de los receptores A2A son istradefilina, PBF-509, ST1535, tozadenant, V81444, y los suspendidos preladenant y vipadenant.

Se realizó una búsqueda bibliográfica en varias bases de datos informatizadas, y se obtuvo información de las compañías que fabrican antagonistas de los receptores A2A y de conferencias sobre enfermedad de Parkinson.

Pruebas preclínicas de los antagonistas A2A

En varios modelos murinos de enfermedad de Parkinson, distintos antagonistas de los receptores A2A fueron capaces de revertir la catalepsia inducida por haloperidol, y dos potenciaron, además, los efectos de la L-DOPA para provocar este efecto, y redujeron los temblores mandibulares. Existen pruebas de que estos fármacos reducen la pérdida de efecto de la L-DOPA, antagonizan los déficits motores específicamente inducidos por degeneración neuronal dopaminérgica, incluso en monoterapia sin el agregado de L-DOPA, y podrían tener actividad de antiparkinsonismo similar a este último fármaco.

En primates, tres fármacos de este grupo aumentaron la actividad locomotora y mejoraron la función motora, sin provocar disquinesias. Es posible que estos antagonistas tengan también efecto neuroprotector, con retraso de la progresión de la enfermedad, dado que el consumo de altas cantidades de cafeína (antagonista no selectivo de la adenosina) se ha asociado con menor riesgo de enfermedad de Parkinson. Al igual que esta xantina (cuya ingesta se correlaciona en forma inversa con el deterioro cognitivo de la tercera edad), los antagonistas A2A podrían proteger contra la toxicidad a las neuronas dopaminérgicas, y reducir así la disfunción cognitiva.

Ensayos clínicos de antagonistas de los receptores A2A

La xantina istradefilina es el primer antagonista A2A aprobado en Japón para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, especialmente para evitar la reducción del efecto de la L-DOPA que se observa con el tiempo. La dosis vía oral en adultos es de 20 mg una vez por día, pero si los síntomas no son controlados, es posible administrar 40 mg diarios, y siempre debe ser indicada en combinación con L-DOPA. Las propiedades farmacocinéticas de la istradefilina son buenas, y a dosis de 5 mg diarios, este fármaco ocupa más de 90% de los receptores A2A, de manera dependiente de la dosis.

En un ensayo clínico en fase IIa que duró 6 semanas, se evaluaron 15 pacientes con enfermedad de Parkinson moderada a grave con complicaciones motoras, y se observó que la administración de istradefilina, tanto a dosis de 40 mg como 80 mg diarios y en combinación con L-DOPA a dosis estándar, no modificaba las respuestas motoras o la disquinesia, pero prolongaba en 76% el tiempo de vida media del otro fármaco. Asimismo, el uso de la combinación de istradefilina con bajas dosis (sin efecto antiparkinsoniano) de L-DOPA mejoró en forma significativa las alteraciones motoras (36%, p < 0.02), de manera similar a la administración de L-DOPA a dosis estándares, pero con menor grado de disquinesia (45%, p < 0.05) y menos temblor de reposo (72%, p < 0.02).

En un ensayo en fase IIa de 12 semanas, en el que se probó el uso de istradefilina a dosis de 20 mg o 40 mg diarios en sujetos con enfermedad de Parkinson avanzada tratados con L-DOPA a dosis habituales, se detectó que el primer fármaco reducía el tiempo de falta de efecto del segundo en 1.2 a 1.7 horas, en comparación con placebo (p = 0.004). En otro estudio se hallaron resultados similares a dosis de istradefilina de 20, 40 o 60 mg, y los beneficios fueron considerables, incluso desde la segunda semana de tratamiento y hasta el final del estudio. En dos estudios en fase III, se detectó el mismo efecto, y en uno que duró 52 semanas la eficacia para reducir el tiempo de falta de efecto de la L-DOPA se mantuvo en forma sostenida, incluso en quienes recibían istradefilina desde antes del inicio del estudio. En un metanálisis se observó además una mejoría en los puntajes motores de la escala unificada de enfermedad de Parkinson (UPDRS), aunque en un estudio esto sólo se observó a dosis de istradefilina de 40 mg diarios. Si bien este fármaco se asoció con mayor tiempo de actividad con disquinesia, ésta parece no ser problemática.

Sólo en dos estudios en fase III, no se detectó mejoría en cuanto al tiempo de falta de efecto de la L-DOPA, aunque en uno de ellos hubo mejores puntajes en la UPDRS en quienes recibieron 40 mg diarios de istradefilina, en comparación con placebo (p < 0.05). Existe discrepancia entre los demás estudios en cuanto a si el efecto de la istradefilina sobre el tiempo de falta de efecto de la L-DOPA depende de la dosis, pero se sugiere comenzar el tratamiento con 20 mg diarios, aunque existen pruebas de que sólo a dosis > 40 mg habrá algún efecto sobre los puntajes motores UPDRS.

No se detectaron diferencias significativas en las respuestas motoras y la disquinesia cuando se realizó monoterapia con 40 mg o 80 mg de istradefilina, en comparación con L-DOPA, y cuando se comparó el primer fármaco con placebo no se observó una mejoría en los puntajes motores UPDRS, excepto en la segunda semana (p = 0.047). El efecto adverso más frecuentemente asociado con la istradefilina fueron náuseas, en general leves, empeoramiento de la disquinesia, mareos e insomnio, y hubo pocos casos de abandono del tratamiento por efectos adversos, sin diferencia con los grupos que recibieron placebo. A bajas dosis, se detectó una reducción de la somnolencia en comparación con placebo.

El PBF-509 se ha asociado con una respuesta excelente en modelos de animales con enfermedad de Parkinson a dosis seguras. El ST1535 ha demostrado actividad antiparkinsoniana en roedores y primates, podría ser eficaz en el mejoramiento de los aspectos cognitivos de la enfermedad y su tolerancia es buena; su metabolito ST4206 podría ser aún mejor, dado que no provoca o empeora la disquinesia en modelos en animales, tanto en monoterapia como en combinación con L-DOPA. La administración oral de 60 mg de tozadenant dos veces por día durante 1 semana, tanto en monoterapia como combinado con L-DOPA a dosis bajas, se asoció con una mejoría significativa en la velocidad de golpeteo en comparación con placebo y una reducción de la vía de salida inhibitoria indirecta de los ganglios basales. En dosis de 120 mg y 180 mg, el tozadenant se asoció con una reducción del tiempo de falta de efecto y mayor tiempo de efecto de la L-DOPA, además de una mejoría en los puntajes motores y no motores de UPDRS y los de impresión global, sin aumento del tiempo de disquinesia y con buena tolerancia. El V81444 tiene un adecuado perfil de seguridad y tolerabilidad, pero los fármacos preladenant y vipadenant fueron interrumpidos, si bien en algunos estudios redujeron el tiempo de falta de efecto de la L-DOPA y aumentaron su tiempo de actividad.

Conclusiones

Si bien los hallazgos clínicos asociados con el uso de antagonistas de los receptores A2A no siempre fueron estadísticamente significativos, existen indicios de que estos fármacos reducen el tiempo de falta de efecto de la L-DOPA en al menos 1 hora en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Este efecto es similar al observado en estudios en los que se evaluaron otros fármacos adyuvantes a la L-DOPA, como inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa o de la monoaminooxidasa B, y es probable que el efecto de los antagonistas A2A se minimice si se los compara con este tipo de fármacos.

Los autores concluyen que la información disponible avala el uso de antagonistas de los receptores de adenosina A2A para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada, dado que se asoció con una reducción del tiempo de falta de efecto de la L-DOPA.

Ref : NEURO.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología