Uso de Bisfosfonatos en la Osteogénesis Imperfecta

• TITULO : Uso de Bisfosfonatos en la Osteogénesis Imperfecta
• AUTOR : Dwan K, Phillipi C, Steiner R, Basel D
• TITULO ORIGINAL : Bisphosphonate Therapy for Osteogenesis Imperfecta
• CITA : Cochrane Database of Systematic Reviews 23(7), Jul 2014
• MICRO : El uso de bisfosfonatos por vía oral o intravenosa en pacientes con osteogénesis imperfecta se asocia con la mejoría significativa de la densidad mineral ósea; posiblemente, esto impacte sobre el riesgo de fracturas y la sintomatología.

Introducción

La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad hereditaria, generalmente autosómico dominante (aunque existen formas autosómico recesivas), provocada por mutaciones en genes que codifican el colágeno tipo I, que generan fragilidad y pérdida de masa ósea y predisposición a fracturas, muchas veces sin traumatismos o ante lesiones mínimas. En la OI también se observa hiperlaxitud articular, escleróticas azuladas o grisáceas, dentinogénesis imperfecta e hipoacusia. El colágeno tipo I es la proteína más abundante en los huesos. Se orienta en direcciones preferenciales con cristales de hidroxiapatita intercalados entre las fibras, que otorgan al hueso rigidez mecánica y fuerza. En la OI existe menor cantidad o calidad, o ambas, de colágeno tipo I, por lo que se produce deformación y fracturas. Existen formas leves de la enfermedad que pasan inadvertidas, por lo que la incidencia exacta es desconocida, aunque se estima que podría afectar a 6 de cada 100 000 personas, en tanto que para las formas graves la incidencia podría alcanzar a 1 cada 25 000 nacidos vivos. La probabilidad de que un padre con mutaciones de OI transmita la enfermedad a sus hijos es del 50% para cada embarazo; en la mayoría de los casos, los niños afectados heredaron este cuadro de alguno de sus padres. Sin embargo, en el 35% de los casos se trata de eventos de novo.

Los criterios de Sillence permitían la clasificación de la enfermedad en cuatro formas fenotípicas principales: la herencia, la presentación clínica, los hallazgos radiológicos y, posteriormente, los análisis genéticos. En la actualidad se ha regresado a la clasificación basada en la clínica, puesto que los estudios genéticos aún se encuentran en discusión. El diagnóstico requiere la combinación de antecedentes familiares, examen físico y radiografías, y es posible confirmarlo mediante estudios genéticos o bioquímicos. En el 80% a 90% de los casos se observan alteraciones en los genes COL1A1 o COL1A2, que codifican las cadenas pro-alfa1 y pro-alfa2, respectivamente, del colágeno tipo I. En los casos restantes, que suelen ser los autosómico recesivos y provocan formas deformantes progresivas (tipo III) o letales (tipo II), se aprecia la alteración de las proteínas relacionadas con la modificación postraduccional o el transporte del colágeno tipo I.

Tratamiento

No existen intervenciones que curen la OI, por lo que la terapia es principalmente de soporte. El tratamiento se basa en la gravedad de cada caso, el grado de discapacidad y la edad del individuo. La terapia física y la ocupacional y el tratamiento ortopédico son importantes y, muchas veces, es necesario llevar a cabo cirugías o soportes para los miembros inferiores. Algunas intervenciones farmacológicas incluyen la hormona de crecimiento, la calcitonina, la parathormona, el fluoruro de sodio y distintas vitaminas. Los bisfosfonatos por vía oral (VO) e intravenosa (VI) son una estrategia promisoria de tratamiento y se administran de rutina en pacientes con OI, puesto que se ha probado que mejoran la densidad mineral ósea (DMO) y, posiblemente, también reduzcan el riesgo de fracturas y mejoren el crecimiento del paciente.

Los bisfosfonatos inactivan los osteoclastos, células que fragmentan el tejido óseo, por lo que inhiben la resorción ósea. Los bisfosfonatos nitrogenados alteran la formación de osteoclastos, su supervivencia y la dinámica de su citoesqueleto, mientras que los no nitrogenados activan la apoptosis de estas células. Muchas mujeres posmenopáusicas reciben bisfosfonatos como tratamiento de la osteoporosis y su uso se asoció con mayor DMO, menor recambio óseo y menor riesgo de fracturas. En modelos animales con OI se observó que estos fármacos aumentan la DMO y disminuyen el riesgo de fracturas. Por el momento, no existe un consenso establecido sobre la eficacia y la seguridad de estos fármacos en el tratamiento de la OI; tampoco del momento ideal de tratamiento o la dosis y la duración de éste. Los objetivos del tratamiento farmacológico en la OI comprenden la mejora de la DMO, la disminución de la incidencia de fracturas, y deformidades, alivio del dolor y beneficios en términos de crecimiento y movilidad.

Los autores de la presente revisión evaluaron la eficacia y la seguridad de los bisfosfonatos para mejorar la DMO y la función en pacientes con OI y reducir el riesgo de fracturas.

Métodos

Se incluyeron estudios aleatorizados y controlados en los que niños (menores de 18 años) o adultos con OI, de cualquier tipo, diagnosticados mediante criterios clínicos o de laboratorio aceptados, recibieran bisfosfonatos, placebo, alguna otra intervención o ninguna. Luego, se evaluaron los cambios en la DMO o el número y la tasa de fracturas, además de eventos secundarios, como biomarcadores, crecimiento, dolor, calidad de vida o función pulmonar. Se recabó información en un registro y en bases de datos informatizadas y se solicitaron datos a las empresas encargadas de fabricar estos fármacos. Se revisaron los artículos, incluyendo su calidad y el riesgo de sesgo mediante los criterios de Cochrane, y se realizó un análisis con un modelo de efectos fijos, con métodos de metanálisis, como el de variancia inversa y el de Mantel-Haenszel.

Resultados

Se identificaron y revisaron 21 ensayos, de los que 14 (con un total de 819 participantes) cumplieron los criterios de inclusión, por lo que fueron incluidos en el presente análisis. En 6 se compararon los bisfosfonatos por VO contra placebo; en 3, un bisfosfonato por VI contra placebo; en 1, dosis distintas de bisfosfonatos por VO y, en otro, dosis diferentes de bisfosfonatos por VI. En un estudio se compararon los bisfosfonatos por VO con los bisfosfonatos por VI y, en otros 2, los distintos bisfosfonatos por VI entre sí. En 12 ensayos se incluyeron 709 niños, y en los 2 restantes, 110 adultos. En varios casos, el riesgo de sesgo permaneció incierto debido a falta de información en las publicaciones, aunque en la mayoría resultó bajo.

En 6 ensayos se informó la incidencia de fracturas y se observó que el uso de olpadronato por VO se asoció con 31% menor riesgo relativo de fracturas (hazard ratio [HR]: 0.69; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.52 a 0.91). El HR para las fracturas clínicas recurrentes, luego de 12 meses, fue de 0.58 (IC 95%: 0.37 a 0.92; p = 0.0416) cuando se utilizó risedronato por VO, con diferencias significativas en cuanto al riesgo de fracturas no vertebrales y de huesos largos y el tiempo transcurrido hasta la primera fractura. No obstante, en algunos estudios no se hallaron diferencias entre el uso de alendronato y placebo en cuanto al riesgo de fracturas, tampoco en el número de sujetos con al menos una fractura que recibían bisfosfonatos por VO, en comparación con placebo, luego de 24 o 36 meses.

En cuanto a los cambios en la DMO de la columna vertebral, se detectó una mejoría significativa en los pacientes que recibieron bisfosfonatos por VO luego de 6, 12, 24 y 36 meses (media de la diferencia [MD]: 0.39, IC 95%: 0.28 a 0.50; 0.51, IC 95%: 0.35 a 0.68; 0.99, IC 95%: 0.70 a 1.28, y 9.40, IC 95%: 5.44 a 13.36, respectivamente), pero no en el grupo placebo; la mayor diferencia se observó luego de 12 meses de tratamiento. En otra investigación se informó que la DMO del fémur fue mayor después de 36 meses de tratamiento, con una diferencia significativa en los sujetos que recibieron alendronato (MD: 3.00, IC 95%: 2.73 a 3.27), pero no en el grupo placebo. No se hallaron diferencias significativas en los marcadores plasmáticos o urinarios entre los sujetos que recibieron placebo y los tratados con olpadronato o alendronato (aunque para este último, en otro estudio, se halló reducción en algunos marcadores de resorción, como la osteocalcina y los péptidos del colágeno). Tampoco se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto al crecimiento o la altura de la columna lumbar, evaluados por radiografía, cuando se utilizó olpadronato en comparación con placebo, pero el uso de alendronato se asoció con mayores puntajes Z de crecimiento luego de 12 meses de tratamiento (MD: 0.24, IC 95%: 0.04 a 0.43). Estos resultados no pudieron ser replicados en otro estudio.

El uso de alendronato se relacionó con la reducción significativa de los puntajes de dolor y requerimiento de analgésicos luego de 12 meses de tratamiento (MD: -3.63, IC 95%: -5.17 a -2.09, y -2.00, IC 95%: -3.57 a -0.43, respectivamente). Después de 24 meses, en otro estudio, las diferencias no fueron significativas. Un autor informó una mejoría significativa en el bienestar de los pacientes (MD: 3.19, IC 95%: 2.25 a 4.13) con el uso de alendronato en comparación con placebo, así como un nivel mayor de cuidado personal (MD: 3.58, IC 95%: 1.06 a 6.10), sin mejoría en el nivel de movilidad o la audición. En ningún estudio se analizó el efecto sobre la función pulmonar.

Cuando se evaluó el uso de bisfosfonatos por vía IV en comparación con placebo no se hallaron diferencias en cuanto a la incidencia de fracturas, la DMO de la columna (excepto en un estudio, en el que el pamidronato fue superior al placebo después de 12 meses de tratamiento) o la cadera, el crecimiento, el dolor o la calidad de vida. Algunos marcadores bioquímicos fueron diferentes entre los grupos (fosfatasa alcalina y telopéptido-C, entre otros). En ninguno de los estudios identificados se evaluaron los cambios en la función pulmonar.

En un trabajo se compararon los bisfosfonatos por VO contra aquellos para administración por VI y no se detectaron diferencias en ninguno de los parámetros evaluados. Al evaluar distintas dosis de estos fármacos tampoco se observaron diferencias, excepto cuando la DMO se comparó en la columna lumbar (0.2 mg/kg contra 2 mg/kg por VO; MD: -1.18, IC 95%: -1.97 a -0.39). No se observaron diferencias entre el uso de ácido zoledrónico y el pamidronato, ambos por VI, excepto por una diferencia mayor en la DMO de la columna vertebral cuando se utilizó el primer fármaco (MD: 8.06, IC 95%: 0.48 a 15.64) y mayor nivel de cambios bioquímicos asociados con la resorción ósea.

Discusión y conclusiones

En la presente revisión se incluyeron 14 artículos (de los cuales 12 evaluaron niños): se estudiaron los cambios en la DMO, la tasa de fracturas, los marcadores de recambio óseo, el crecimiento, el dolor y la calidad de vida relacionada con el uso de bisfosfonatos. En todos los estudios se informaron cambios significativos en la DMO cuando se administraron estos fármacos, especialmente por VO y a largo plazo. En cuanto al riesgo de fracturas, los resultados fueron menos uniformes; si bien, en general, se observó una tendencia a mayores diferencias a favor de los bisfosfonatos, éstas no siempre fueron significativas. En diversos artículos se informó la reducción de los biomarcadores de recambio óseo asociada con el uso de bisfosfonatos, lo que podría indicar la eficacia del tratamiento. Según los investigadores, los resultados sobre su impacto en el crecimiento, el dolor o la calidad de vida no son concluyentes. Así, concluyen que el uso de bisfosfonatos por VO o por VI en sujetos con OI se asocia con mejoría significativa en la DMO y, posiblemente, esto tenga impacto sobre el riesgo de fracturas y los síntomas de los pacientes. Se requiren todavía estudios más abarcativos acerca del efecto de estos tratamientos, así como de las dosis óptimas y la duración adecuada.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Ginecología - Traumatología