Uso de Fármacos Antiepilépticos Nuevos en Pacientes con Epilepsia Refractaria

• AUTOR : Ben-Menachen E
• TITULO ORIGINAL : Medical Management of Refractory Epilepsy – Practical Treatment with Novel Antiepileptic Drugs
• CITA : Epilepsia 55(S1): 3-8 2014
• MICRO : Es necesario tener en cuenta distintos factores para seleccionar el antiepiléptico adecuado, o bien indicar otras terapias si el individuo es refractario a esquemas con dos o más fármacos apropiados. Los médicos deben conocer los mecanismos de acción, el metabolismo y la dosificación, las interacciones farmacológicas, los efectos adversos potenciales y el tipo de convulsiones que cada fármaco trata y cómo combinar la medicación de manera óptima para adecuar el tratamiento a las necesidades del paciente.

Introducción

La epilepsia es refractaria al tratamiento en hasta 30% a 40% de los casos, incluso cuando el uso de fármacos anticonvulsivos (antiepilépticos) es adecuado, y existe adhesión terapéutica. La selección de un antiepiléptico para individuos en quienes no hubo respuesta previa a otro depende fundamentalmente del diagnóstico de las convulsiones y del tipo de epilepsia, por lo que el primer paso en el manejo de estos pacientes es intentar realizar este diagnóstico. Además de los perfiles de eficacia, algunos puntos que se deben tener en cuenta al seleccionar un anticonvulsivo son el sexo, la edad, el peso corporal, la fertilidad, el estilo de vida, el uso concomitante de otra medicación, el perfil de efectos adversos, la presencia de otras enfermedades y las características farmacocinéticas.

El objetivo del tratamiento de la epilepsia refractaria es que no haya convulsiones, con el menor número de efectos adversos farmacológicos posibles. Si esto se logra, el médico no debería modificar la dosis del agente durante al menos algunos años, o incluso indefinidamente (en algunos síndromes que cursan con epilepsia), en forma independiente de que la concentración del fármaco en sangre sea menor o ligeramente superior al rango terapéutico. Si continúan las convulsiones, se debería incrementar la dosis del anticonvulsivo hasta que no se observen más eventos o el paciente sufra efectos adversos. Si aun así no hay control sobre la enfermedad, la medicación debe ser abandonada paulatinamente, a la vez que se comienza a administrar otro fármaco, o si el primero tuvo algún efecto, se agrega otro. Si luego de incorporar el segundo antiepiléptico no se producen más convulsiones, es posible abandonar paulatinamente el primero, pero si las convulsiones continúan con dos fármacos, se debe reevaluar el diagnóstico (incluso descartar convulsiones psicógenas mediante videoelectroencefalograma) y la adhesión terapéutica, y derivar al paciente a un centro de atención terciaria de epilepsia. No existe consenso en cuanto al fármaco o la combinación ideal para tratar individuos con diagnóstico claro de epilepsia refractaria en quienes no se considera que la cirugía pueda ser eficaz.

Exacerbación de las convulsiones y polifarmacia

Al agregar un segundo o tercer anticonvulsivo, es necesario evitar aquellos que podrían empeorar o provocar convulsiones. Por ejemplo, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína, la vigabatrina y la tiagabina podrían empeorar los mioclonus y las crisis de ausencia, mientras que la gabapentina y la lamotrigina pueden provocar mioclonus, y las benzodiacepinas, convulsiones tónicas. En ocasiones, se observa una exacerbación de las convulsiones asociada con el uso de fármacos que actúan sobre el ácido gamma amino butírico (GABA), como tiagabina, gabapentina y vigabatrina, o bloquean canales de sodio (fenitoína, carbamazepina y lamotrigina), si bien esto puede suceder prácticamente con cualquier antiepiléptico. La mayor susceptibilidad se observa en pacientes con epilepsia idiopática, mientras que los menos propensos a este fenómeno son los adultos con crisis parciales. En niños es necesario hacer un seguimiento cuidadoso para evitar las exacerbaciones o que aparezcan nuevos tipos de convulsiones o cambios conductuales o cognitivos.

Para determinar si la adición de un antiepiléptico ha causado exacerbación o la aparición de un nuevo tipo de convulsiones, se debe considerar el número y tipo de convulsiones previas, establecer correlación temporal con los cambios en la terapia y, de ser posible, reevaluar al paciente luego del abandono de ese fármaco. Desde hace más de 20 años, se considera adecuado que, cuando se agrega un anticonvulsivo a la terapia, el mecanismo de acción sea distinto al del primer fármaco utilizado, pero no existen pruebas contundentes que avalen este principio. Varios informes contradicen esta idea, pero existen pruebas de que utilizar dos antiepilépticos con el mismo mecanismo de acción al mismo tiempo se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos, incluso si mediante esta estrategia mejora el control de las convulsiones. Se debe tener en cuenta que muchas veces los fármacos tienen otros mecanismos de acción, además de los que se consideran los principales, lo que podría contribuir con su función antiepiléptica y dificultar la polifarmacia dirigida a aumentar la eficacia, incluso cuando este enfoque sirva para reducir los efectos adversos. La adición de fármacos con mecanismos de acción diferentes podría tener un efecto sinérgico, pero no existen pruebas contundentes de que este concepto sea real en la práctica clínica.

Selección de antiepilépticos y fármacos nuevos

En Estados Unidos, Europa y otros países, se comercializan en la actualidad 15 antiepilépticos nuevos, además de 6 de primera generación, motivo por el cual elegir cuál es el mejor o cuál se debe agregar en primer lugar a la terapia puede representar una decisión difícil. El principal factor para seleccionar el fármaco debe ser el paciente en cuestión: gastos, disponibilidad, facilidad de uso y gravedad del cuadro son algunas de las características que afectan en forma diferente a los individuos, y es importante que el médico tenga habilidad, conocimiento y experiencia para tenerlas en cuenta.

Algunos antiepilépticos que se han incorporado a la variedad terapéutica luego de las recomendaciones de la American Academy of Neurology para el tratamiento de la epilepsia refractaria de 2006 son la rufinamida, la lacosamida, la vigabatrina, el perampanel, el acetato de eslicarbazepina y la retigabina. La rufinamida es un derivado triazólico que parece modificar los canales de sodio y puede ser utilizado en niños a partir de los 4 años para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (reduce en forma significativa las convulsiones en comparación con placebo), y también las crisis parciales en adultos y adolescentes (reducción de la frecuencia de al menos 50% en 39% de los pacientes, en comparación con 16% en el grupo placebo, p = 0.096). Este antiepiléptico puede ser agregado a cualquier esquema que incluya otros fármacos de este tipo, sin que haya interacciones significativas, y se recomienda que su administración comience a dosis de 400 mg con incrementos paulatinos de la dosis.

La lacosamida se utiliza como adyuvante en personas con epilepsia parcial refractaria, y se ha postulado que actúa mediante inactivación lenta de canales de sodio y modulación de la proteína 2 de respuesta a colapsina, lo que reduce la actividad neuronal patológica y disminuye así su hiperexcitabilidad. Este fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y, en varios modelos en animales, ha demostrado tener actividad antiepiléptica sobre las convulsiones generalizadas y parciales complejas, además del estatus epiléptico, y su efecto sobre las crisis parciales ha sido demostrado además en ensayos clínicos en fase II y III, y a largo plazo. Los efectos adversos más frecuentemente asociados con su uso son mareos, cefalea, náuseas y diplopía, y a corto plazo, el perfil de seguridad es similar en la formulación oral e intravenosa. Se recomienda comenzar a ajustar la dosis del fármaco desde 100 mg/día, e incluso 50 mg/día, con aumentos de 50 mg semanales.

La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la transaminasa de GABA cuyos efectos adversos principales son sedación, mareos, cefaleas, depresión, aumento de peso, psicosis (3% a 6% de los pacientes) y alteraciones irreversibles del campo visual (30% a 40% de los pacientes), lo que ha limitado mucho su utilización. No se une a proteínas plasmáticas, su tiempo de vida media es de 5 a 8 horas y se excreta inalterado por orina, por lo que en casos de insuficiencia renal se debe reducir la dosis. Su efecto es duradero incluso cuando ya no hay fármaco en circulación, y no se han detectado interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos u otros tipos de fármacos. Su principal indicación es como monoterapia en los espasmos infantiles y como adyuvante en casos de crisis parciales muy refractarias.

El perampanel es un antagonista de los receptores glutamatérgicos tipo AMPA, que podría ser utilizado para el tratamiento adyuvante de convulsiones parciales refractarias, y dado que su tiempo de vida media es de 70 a 100 horas, es posible administrarlo una vez por día. Existen ensayos en fase III que demuestran que, a dosis de 4 mg a 12 mg, su eficacia es buena y sus efectos adversos son tolerables (mareos, somnolencia, diplopía y ataxia).

El acetato de eslicarbazepina es un fármaco de la familia de la oxcarbazepina y la carbamazepina que, a diferencia de esta última, no se degrada al metabolito epóxido, que representa la principal causa de toxicidad. El mecanismo de acción incluye, además, modulación e inhibición de la activación lenta del canal de sodio, es metabolizada principalmente por glucuronidación, sin gran relación con el sistema enzimático citocromo P450 (esto implica un menor riesgo de interacciones farmacológicas), y su tiempo de vida media cuando se utiliza con otros antiepilépticos es de 13 a 20 horas (requiere una única dosis diaria). En la actualidad, está indicada como adyuvante en pacientes con crisis parciales refractarias, y su eficacia y tolerabilidad son buenas.

La retigabina es un agonista de las corrientes neuronales KCNQ (abre canales de potasio controlados por voltaje) que se utiliza como segundo fármaco en casos de convulsiones parciales refractarias, es metabolizado por glucuronidación y acetilación (sin acción del sistema enzimático citocromo) y su dosis máxima es de 1 200 mg/día, habitualmente dividida en tres tomas, ya que su tiempo de vida media es de 8 horas. Algunos efectos adversos son mareos, somnolencia, fatiga, confusión, disartria, ataxia, diplopía, infección del tracto urinario (por retención urinaria secundaria a activación de la vejiga) y la aparición de tonalidad azulada en piel y retina luego de su uso prolongado, lo que ha limitado su utilización.

Conclusiones

Al tratar a pacientes con epilepsia, es necesario tener en cuenta distintos factores para seleccionar el antiepiléptico adecuado, o bien indicar tratamiento quirúrgico u otras terapias si el individuo es refractario a esquemas con dos o más fármacos apropiados. Es por esto por lo que los médicos deben conocer los anticonvulsivos disponibles para adecuar el tratamiento a las necesidades del paciente, lo que representa una tarea difícil dado que requiere interiorización sobre los mecanismos de acción, el metabolismo y la dosificación, las interacciones farmacológicas, los efectos adversos potenciales y el tipo de convulsiones que cada fármaco trata preferentemente, además de cómo combinar la medicación de manera óptima.

Ref : NEURO, PEDIAT, PSIQ, SAIKEL, VIMPAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría - Psiquiatría