Uso de Fenofibrato Para la Prevención de Eventos Cardiovasculares en una Población de Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Keech A, Simes R, Laakso M
• TITULO ORIGINAL : Effects of Long-Term Fenofibrate Therapy on Cardiovascular Events in 9795 People with Type 2 Diabetes Mellitus (The FIELD Study): Randomised Controlled Trial
• CITA : Lancet 366(9500):1849-1861, Nov 2005
• MICRO : Evaluación del Uso de Fenofibrato Para la Prevención de Eventos Cardiovasculares en una Población de Pacientes con Diabetes Tipo 2

Introducción

La incidencia de cardiopatía coronaria en los pacientes con diabetes tipo 2 es 3 a 4 veces mayor que en los no diabéticos, y las altas tasas de mortalidad después de un infarto de miocardio reducen la esperanza de vida en un promedio de 5 a 10 años. Por eso, la diabetes tipo 2 contribuye a la morbimortalidad prematura por cardiopatía coronaria en mayor medida que la esperada.

Los perfiles lipídicos de las personas con diabetes difieren de los de aquellas sin diabetes. Las partículas de colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) son más pequeñas y densas, por lo que niveles similares de C-LDL enmascaran un número mayor de partículas de C-LDL. Además, las personas con diabetes poseen niveles más bajos de colesterol asociado a las HDL (C-HDL) y más altos de triglicéridos. Estos factores se asocian a un riesgo mayor de desarrollar enfermedad cardiovascular.

Esta dislipidemia puede corregirse con fibratos. Se han informado reducciones de 15% o más en los niveles de colesterol total y C-LDL con el fenofibrato; además de incrementos de 10% a 15% en los de C-HDL y reducciones en los niveles de triglicéridos en el plasma de cerca de 30%.

Una investigación con gemfibrozil comprobó que los fibratos disminuyeron el número de eventos coronarios en mayor medida en las personas con diabetes. Esta reducción fue mayor que la esperada por la reducción en los niveles de C-LDL. Otro estudio con gemfibrozil encontró una reducción en los eventos recurrentes en pacientes con cardiopatía coronaria y niveles bajos de C-LDL. Estos beneficios fueron mayores en los pacientes con diabetes o con resistencia a la insulina.

El bezafibrato redujo el número de eventos cardiovasculares en pacientes con síndrome metabólico. Una investigación con pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular comprobó una reducción significativa en el número de eventos isquémicos (cambios en los trazados electrocardiográficos inclusive). Un estudio de 3 años de duración halló que la aterosclerosis coronaria progresó en menor medida en el grupo asignado a fenofibrato. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos de gran envergadura y específicos para investigar la terapia con fibratos en las personas con diabetes. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con fenofibrato en la morbimortalidad coronaria en los pacientes con diabetes tipo 2 y con concentraciones de colesterol total menores de 6.5 mmol/l.

Métodos

Se aleatorizó a pacientes con diabetes tipo 2, de 50 a 75 años, a recibir 200 mg de fenofibrato micronizado (n = 4895) o placebo (n = 4900). Todos tenían concentraciones plasmáticas de colesterol total de entre 3 y 6.5 mmol/l, y una tasa de colesterol total/C-HDL de 4 o más, o niveles de triglicéridos en el plasma de entre 1 y 5 mmol/l.

Al inicio del estudio no se encontraban en tratamiento con hipolipemiantes. Los criterios de exclusión incluyeron insuficiencia renal, enfermedades hepáticas crónicas o síntomas vesiculares, y haber sufrido eventos cardiovasculares dentro de los 3 meses previos.

Los pacientes debieron completar un período inicial de 16 semanas: 4 de modificación de la dieta, 6 de placebo y 6 de fenofibrato, lo cual se hizo para evaluar si los efectos del fenofibrato diferían entre los individuos con respuestas mayores y con respuestas menores a corto plazo. Los tratamientos requerían una única toma con el desayuno.

Los pacientes realizaron visitas al médico a intervalos de 4 a 6 meses durante un promedio de 5 años. Se tomaron muestras de sangre al inicio, a los 4, 8 y 12 meses, y después anualmente. Se realizaron electrocardiogramas al inicio, a los 2 y 5 años, y al finalizar el estudio.

El criterio de valoración principal fue el primer suceso de infarto del miocardio no mortal o la muerte por cardiopatía coronaria. Los criterios secundarios incluyeron eventos cardiovasculares graves, eventos cardiovasculares totales, mortalidad por cardiopatía coronaria, muertes totales por enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico o no hemorrágico, procedimientos de revascularización coronaria y periférica, mortalidad por causas diferentes de enfermedades cardíacas y mortalidad total. Los criterios terciarios incluyeron la progresión de la enfermedad renal y la necesidad de tratamientos con láser por retinopatía diabética, entre otros. Los efectos del tratamiento también se evaluaron en subgrupos.

Para evaluar el efecto del tratamiento en la incidencia del primer evento coronario se utilizaron logaritmos ranqueados estándar y sin covariables. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular el hazard ratio (HR) y su intervalo de confianza (IC) de 95%. Las variables continuas se expresaron como media (DE) o mediana (RIC).

Resultados

Los pacientes fueron 37% mujeres, 40% mayores de 65 años y 22% poseían antecedentes de enfermedad cardiovascular. El 59% tenían niveles bajos de C-HDL (hombres < 1.03 mmol/l; mujeres < 1.29 mmol/l); 52% presentaban niveles altos de triglicéridos (> 1.7 mmol/l) y 38%, ambas condiciones (dislipidemia). Las características iniciales fueron similares en ambos grupos.

Al finalizar el ensayo, 19% de los pacientes en el grupo que recibió placebo y 20% en el de tratamiento con fenofibrato habían abandonado el estudio debido a deterioro en la salud, anormalidades en los estudios de laboratorio, retiro del consentimiento y posibles reacciones adversas leves. Las frecuencias de estas razones fueron similares en ambos grupos.

Después de 4 meses de tratamiento, el grupo que recibió fenofibrato mostró niveles más bajos de colesterol total (-11.4%), C-LDL (-12%) y triglicéridos (-28.6%), y más altos de C-HDL (+5.1%), en comparación con el grupo que recibió placebo. Estas diferencias se redujeron con el tiempo, sobre todo en los pacientes que recibían otros hipolipemiantes. En quienes no recibían otra terapia hipolipemiante, las diferencias iniciales fueron similares a las del grupo completo y se mantuvieron hasta la finalización del estudio, a excepción de los niveles de C-HDL, que se redujeron de 5.1% a 2.1%.

El fenofibrato incrementó las concentraciones de las apolipoproteínas (apo) A1 y A2 (+3.9% y +28%), y redujo las de apo B (-13%) a los 4 meses. Al finalizar el estudio, esas diferencias fueron: +1.8%, +23.7% y -7.5%. En el subgrupo de personas que no comenzaron otra terapia hipolipemiante, los niveles al finalizar el estudio indicaron la presencia de efectos duraderos sobre los niveles de apo A2 (+24.5) y B (+15.7), con cierta atenuación de los efectos sobre los niveles de apo A1 (+2%).

El uso de otros hipolipemiantes fue de 17% en el grupo de placebo y de 8% en el de fenofibrato (p < 0.0001). Se utilizó una estatina en 93% y 94% de los casos, respectivamente.

Se registraron 544 eventos relacionados con el criterio de valoración principal. El fenofibrato se asoció a una reducción no significativa de 11% en ese criterio (HR 0.89; IC 95% 0.75 a 1.05). Este hallazgo corresponde a una reducción significativa de 24% en el número de infartos del miocardio no mortales (HR 0.76; IC 95% 0.62 a 0.94) y a un aumento no significativo en la incidencia de cardiopatía coronaria mortal (HR 1.19; IC 95% 0.90 a 1.57).

Se observó una reducción de 11% del total de eventos cardiovasculares (HR 0.89; IC 95% 0.80 a 0.99) en el grupo de tratamiento con fenofibrato, dada principalmente por una reducción no significativa de los infartos del miocardio no mortales y una reducción significativa del número de procedimientos de revascularización coronaria (HR 0.79; IC 95% 0.68 a 0.93).

La tasa de progresión de la albuminuria se redujo con el tratamiento con fenofibrato. El número de pacientes tratados con el fármaco que mostraron una regresión o falta de progresión fue 2.6% más alto en comparación con los que recibieron placebo (p = 0.002). Se encontró un efecto similar en la concentración de albúmina en la orina (p = 0.001). Además, la cantidad de pacientes tratados con fenofibrato que requirieron 1 o más tratamientos con láser por retinopatía fue 1.6% menor (p = 0.0003).

La reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular fue de 19% en el grupo tratado con el fármaco (p = 0.004). También se encontró una reducción significativa en los menores de 65 años (20%; p = 0.003). No se encontraron diferencias en términos de beneficios del tratamiento con fenofibrato en los pacientes con síndrome metabólico.

Un análisis post hoc mostró una reducción en la incidencia de eventos de cardiopatía coronaria en el subgrupo sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Este efecto no se observó en el subgrupo de pacientes con esos antecedentes (interacción p = 0.03). La reducción del riesgo relativo corresponde a una reducción de 2% del riesgo absoluto, es decir, resulta necesario tratar a 50 pacientes durante 5 años para prevenir 1 o más eventos cardiovasculares en 1 paciente. Para la cohorte completa, la reducción es de 1.4%, lo que significa tener que tratar a 70 pacientes por 5 años con la misma finalidad.

Después de realizar ajustes según el inicio de nuevas terapias con otros hipolipemiantes, el fenofibrato redujo el riesgo de cardiopatía coronaria en un 19% (p = 0.01) y el del total de eventos cardiovasculares, en un 15% (p = 0.004).

El fármaco fue bien tolerado de manera independiente de las terapias concomitantes. El número de pacientes que dejaron el estudio fue similar en ambos grupos. Sólo 24 (0.3%) pacientes en el grupo que recibió placebo y 38 (0.8%) en el grupo de tratamiento con fenofibrato presentaron reacciones adversas posiblemente vinculadas al fármaco. Los que recibieron fenofibrato mostraron un riesgo mayor de padecer pancreatitis (40 [0.8%] contra 23 [0.5%]; p = 0.031). También se encontraron riesgos levemente mayores de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. Los niveles plasmáticos de creatinina al finalizar el estudio fueron de 91 µmol/L en el grupo de tratamiento con fenofibrato y 80 µmol/l en el grupo con placebo (medianas; p = 0.001). Los niveles de homocisteína fueron 15.1 y 11.2 µmol/l, respectivamente (medianas). Los niveles de hemoglobina glucosilada fueron 6.9% al inicio y 7% al finalizar el estudio para el grupo con fenofibrato y 6.9% en ambos casos en el grupo que recibió placebo. Ambos grupos mostraron una glucemia de 8.5 mmol/l al inicio. Al finalizar el estudio, la glucemia fue de 7.6 mmol/l para el grupo tratado con el fármaco y de 7.9 mmol/l para el que recibió placebo.

Discusión

En este estudio, el fenofibrato no redujo el riesgo del criterio principal de valoración de manera significativa, pero sí el de padecer cualquier evento cardiovascular. Esto se debe a la disminución del riesgo de infarto de miocardio no mortal y de la necesidad de revascularización coronaria. Además, el fenofibrato redujo las complicaciones microvasculares y fue bien tolerado en los pacientes con diabetes tipo 2.

El efecto de los fibratos en los niveles de C-LDL es mucho más leve que el de las estatinas, y más variable. Sin embargo, los fibratos elevan los niveles de C-HDL de manera similar o más pronunciada, y disminuyen los de triglicéridos más eficazmente.

La reducción de los eventos cardiovasculares hallada en esta investigación es menor que la de otros estudios. Sin embargo, esos estudios fueron de prevención secundaria y con pacientes con características y perfiles lipídicos diferentes, lo que limitó las comparaciones directas.

El efecto del tratamiento pudo no ser tan marcado como se esperaba por diversas razones. Primero, en el grupo tratado con placebo se comprobó un mayor uso de estatinas, lo que pudo haber enmascarado una reducción en el riesgo de 18% a 20%. Segundo, la diferencia en los niveles de C-HDL fue inesperadamente baja. Las concentraciones de C-HDL en ambos grupos tendieron a la convergencia, de modo que al finalizar el estudio la diferencia fue un tercio de la inicial. Esto sugiere una disminución del efecto en los tratamientos prolongados. Sin embargo, otra investigación encontró incrementos leves en los niveles de C-HDL, pero reducciones mayores en el riesgo cardiovascular, lo que significaría que, en ese estudio, los cambios en estos niveles no cumplieron la función de predecir los beneficios clínicos de los fibratos.

El fenofibrato fue bien tolerado. Hubo efectos importantes en el retraso de la progresión de la albuminuria, igual que pudo comprobarse en otra investigación. También se notó una disminución de la necesidad de tratamientos con láser para la retinopatía diabética. Esto sugiere cambios beneficiosos en la microvasculatura, no explicables por los cambios en los niveles de hemoglobina glucosilada o por los tratamientos concomitantes.

El fenofibrato tuvo distintos efectos entre los subgrupos especificados. El riesgo de eventos cardiovasculares graves fue menor en los pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y en los menores de 65 años, pero no se encontraron beneficios en quienes tenían esos antecedentes o mayor edad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología