Uso de Fluoroquinolonas en el Tratamiento de la Tuberculosis

• AUTOR : Johnson J, Hadad D, Boom W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Early and Extended Early Bactericidal Activity of Levofloxacin, Gatifloxacin and Moxifloxacin in Pulmonary Tuberculosis
• CITA : International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 10(6):605-612, Jun 2006
• MICRO : Las fluoroquinolonas pueden tener muy buena actividad en el tratamiento de las tuberculosis pulmonares, según estudios bacteriológicos y farmacocinéticos.

Introducción

La actividad bactericida temprana (ABT) hace referencia al índice bactericida de una droga en bacilos tuberculosos del esputo durante los dos 2 primeros días de tratamiento. Se la utiliza para comparar la actividad de nuevas drogas con las de uso actual y para evaluar la dosis efectiva de los nuevos antibióticos. Refleja la capacidad de un fármaco para destruir los microorganismos de crecimiento rápido y con un metabolismo activo que surgen de las cavidades pulmonares.

La actividad bactericida tempranaABT extendida (ABT extendida 2-7) de un antibiótico señala el índice de destrucción entre el segundo y el séptimo día de tratamiento y se la considera una medida temprana en la esterilización de bacilos de lento crecimiento.

Las fluoroquinolonas son muy eficaces en el tratamiento de la tuberculosis, incluso de aquellas cepas resistentes a las drogas de primera elección.

Los autores realizaron un estudio aleatorizado y abierto para evaluar la actividad bactericida de la levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar (TBCP).

Métodos

Los autores eligieron 40 pacientes (10 por grupo) con diagnóstico reciente de TBCP que fueron designados aleatoriamente a recibir durante 7 días una dosis de isoniacida 300 mg, levofloxacina 1 000 mg, gatifloxacina 400 mg, o moxifloxacina 400 mg.

Los criterios de inclusión fueron la edad (entre 18 y 65 años), ser VIH negativos, tener diagnóstico reciente de TBCP por baciloscopia y un hepatograma normal, entre otros. Se excluyeron los pacientes con sospecha de tuberculosis meníngea o miliar y pacientes aquellos que hubiesen recibido tuberculostáticos en los últimos 6 meses. Los bacteriólogos desconocían el tratamiento que recibían los pacientes. Al terminar el estudio todos los pacientes continuaron con el tratamiento convencional. Los esputos fueron coleccionados diariamente e incubados en placa de Petri a 37º C con el agregado de 10% CO2 hasta los 42 días. Los cultivos se revisaron semanalmente. Se realizó antibiograma con los fármacos antituberculosos habituales.

En el quinto día del estudio se midieron las concentraciones plasmáticas de las fluoroquinolonas en distintos horarios para determinar la máxima concentración plasmática (Cmáx), el momento en que ocurrió sucedió (Tmáx), y el área bajo la curva (ABC). Durante el estudio los pacientes fueron monitoreados evaluados clínicamente y por laboratorio.

La actividad bactericida temprana (ABT 0-2) fue calculada como el índice de caída en el número de unidades formadoras de colonias (UFC) en el esputo (expresada en unidades logarítmicas log10) en los dos 2 primeros días. Se utilizó similar méetodología para calcular el índice de actividad bactericida temprana extendida (ABT 2-7).

Resultados

Los autores seleccionaron 40 pacientes con tuberculosis y baciloscopia positiva reciente que fueron asignados aleatoriamente a recibir isoniazida, levofloxacina, gatifloxacina o moxifloxacina. Todos los pacientes tenían alta carga bacilar por baciloscopia y radiografías de tórax con cavidades pulmonares.

La actividad bactericida se calculó midiendo la disminución del recuento bacilar durante los 2 primeros días de monoterapia (ABT 0-2) y los últimos 5 días (ABT extendida 2-7). Durante el estudio, todos los fármacos disminuyeron significativamenesignificativamente el número de bacilos de M. tuberculosis viables. Se hallaron diferencias significativas en la ABT 0-2 entre los cuatro 4 grupos de pacientes. Hubo una diferencia significativa de la ABT 0-2 para el grupo que recibió isoniazida respecto de los que recibieron gatifloxacina y moxifloxacina, sin observarse diferencias significativas en los pacientes que recibieron altas dosis de levofloxacina. La actividad bactericida entre los días 2 y 7 fue equivalente para las tres 3 fluoroquinolonas. En cada grupo se promediaron los valores de Cmáx, Tmáx, vida media y ABC0-24 (para isoniazida, ABC0-12).

Los antibióticos fueron bien tolerados, sin que se presentaran efectos adversos graves. Todos los participantes completaron el tratamiento convencional para la tuberculosis al finalizar el ensayo. Ninguno de los pacientes desarrolló resistencia a isoniazida, rifampicina, etambutol ni pirazinamida ni a la droga asignada durante el estudio.

Discusión

Los autores establecieron una leve superioridad en la ABT 0-2 de isoniazida respecto de moxifloxacina, gatifloxacina y altas dosis de levofloxacina (1 000 mg diarios). No obstante, las fluoroquinolonas tienen buena penetración en lesiones tuberculosas y una buena actividad bactericida frente a bacilos tuberculosos de crecimiento rápido encontrados en el esputo de pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada. La actividad bactericida entre los días 2 y 7 fue equivalente para las tres 3 fluoroquinolonas. En el análisis agrupado, la ABT extendida de 2 a 7 días de las fluoroquinolonas fue superior al de la isoniazida.

Si bien las fluoroquinolonas se utilizan en la actualidad para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente, aún no se ha establecido su valor en reducir y mejorar el tratamiento de M. tuberculosis multisensible. Estudios preliminares de pacientes tuberculosos tratados con ciprofloxacina tuvieron resultados decepcionantes. Los resultados de ensayos con las nuevas fluoroquinolonas son más alentadores.

Estudios en modelos murinos con tuberculosis señalan una mejor concentración inhibitoria mínima (CIM) de las nuevas fluoroquinolonas respecto de las primeras quinolonas. No hay acuerdo en los estudios acerca de cuál de las nuevas fluoroquinolonas sería más bactericida, junto con los tuberculostáticos de primera línea, en esterilizar rápidamente los tejidos luego de varios meses de tratamiento.

Los autores encontraron una leve diferencia en la ABT 0-2 de moxifloxacina y gatifloxacina comparadas con isoniazida y un mayor poder de esterilización de las tres 3 fluoroquinolonas del segundo al séptimo día. El mayor poder de esterilización de las nuevas fluoroquinolonas en el tratamiento antituberculoso es importante debido a que la isoniazida posee muy poco o nulo poder de esterilización cuando se la usa asociada a rifampicina y pirazinamida.

Por su parte, la ABT 0-2 de altas dosis de levofloxacina fue similar a la de isoniazida. Estos resultados acuerdan con la mayor mediana de Cmaáx/CIM y ABC/CIM que presentó el grupo de levofloxacina comparado con el grupo de moxifloxacina y gatifloxacina. Las fluoroquinolonas tienen una acción bactericida dependiente de la dosis y la concentración frente a M. tuberculosis y otros patógenos. La levofloxacina en dosis de 750 mg a 1 000 mg se usa exitosamente eficazmente en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. Si bien se necesitan estudios con más pacientes para determinar la tolerabilidad a largo plazo de 1 000 mg de levofloxacina, los resultados de los autores señalan su excelente actividad frente a M. tuberculosis.

En los estudios farmacocinéticos se encontró que el ABC/CIM se correlaciona con la ABT 0-2 y es mayor para isoniazida, seguida por levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina.

Las limitaciones del estudio fueron varias. Fue un estudio abierto y el personal facultativo conocía las drogas que cada paciente recibía. Los estudios de ABT son laboriosos y la muestra fue limitada para detectar pequeñas diferencias en la actividad bactericida de cada grupo. Se incluyeron pacientes con baciloscopia positiva y alta carga bacilar para mejorar la probabilidad de detectar cualquier diferencia entre los grupos.

El estudio confirma que las nuevas fluoroquinolonas tienen buena ABT frente a M. tuberculosis. La ABT extendida 2-7 de las fluoroquinolonas puede ser levemente mayor que para la isoniazida. Los resultados de los autores sugieren que 1 000 mg diarios de levofloxacina son al menos tan activos como las nuevas fluoroquinolonas en el tratamiento temprano.

Los autores concluyen señalando que se justifican más ensayos de fases 2 y 3 con fluoroquinolonas para definir su eficacia en el tratamiento de la tuberculosis.

Especialidad: Bibliografía - Infectología