Uso de Fondaparinux para el Tratamiento y la Profilaxis de la Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR : Efird LE, Kockler DREfird L, Kockler D
• TITULO ORIGINAL : Fondaparinux for Thromboembolic Treatment and Prophylaxis of Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 40(7-8):1383-1387, Jul 2006
• MICRO : Existen pocos trabajos que apoyen el uso de fondaparinux para el tratamiento o la profilaxis de la trombocitopenia inducida por heparina. Se necesitan ensayos prospectivos para evaluar la eficacia y seguridad de este agente.

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un acontecimiento poco frecuente pero grave, informado en pacientes que reciben heparina no fraccionada (HNF) o de bajo peso molecular (HBPM). La prevalencia varía entre 0% y 5% según el tipo de heparina y es más frecuente con la heparina bovina y porcina que con la humana. El diagnóstico de TIH se realiza con serología positiva (heparina-plaqueta factor 4 [PF4]) y una reducción ≥ 50% de plaquetas, lesiones de la piel en el sitio de inyección de heparina o una reacción sistémica aguda luego de la administración en bolo por vía intravenosa. La reducción plaquetaria se hace evidente entre los 5 y 10 días aunque la trombocitopenia recién se nota entre el día 7 a 14 después de iniciada la terapia con HNF o HBPM.

La heparina es una molécula con carga negativa, mientras que las moléculas de PF4 tienen cargas positivas. La interacción entre las cargas determina la formación del complejo PF4/heparina que se une a la superficie de las plaquetas en la porción Fc del receptor e induce la producción de inmunoglobulina G. Estos anticuerpos producen la activación y agregación plaquetaria que determina una mayor formación de trombina con posible trombosis arterial o venosa, con complicaciones resultantes como trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar, infarto adrenal hemorrágico, oclusiones arteriales de los miembros, infarto de miocardio, oclusión aórtica, trombosis cardíaca intraventricular y accidente cerebrovascular agudo trombótico. Ante la sospecha de TIH se deben suspender la HBPM y HNF.

Actualmente, los inhibidores directos de la trombina son los únicos fármacos aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de TIH; tienen estructuras químicas diferentes a la HNF y HBPM y no reaccionan frente a los anticuerpos de TIH. Los inhibidores directos de la trombina requieren infusión por vía intravenosa continua y tienen un costo elevado, por lo que se necesitan nuevos fármacos para el tratamiento de la TIH.

Las investigadoras consideran que el tiempo de utilización de fondaparinux, un inhibidor selectivo del factor Xa, es demasiado corto para inducir una respuesta con anticuerpos y puede ser útil en la TIH. Actualmente se utiliza por vía subcutánea para la profilaxis de TVP en pacientes operados por fractura de cadera, reemplazo de rodilla o cirugía abdominal con riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Revisión de casos clínicos en la literatura

Primer caso: mujer de 32 años con lupus eritematoso sistémico (LES) que presentó dolor abdominal, vómitos, diarrea e insuficiencia renal aguda. La ecografía mostró ileítis. El recuento plaquetario fue de 80 x 109/L y el dímero D de 10 550 ng/L. Se inició tratamiento con HNF como profilaxis de TVP. Luego de la plasmaféresis, ciclofosfamida y corticoides, las plaquetas aumentaron a 150 x 109/L. Al décimo primerundécimo día de tratamiento, las plaquetas estaban en 50 x 109/L y se confirmó TIH. Se suspendió la HNF y se comenzó con 0.5 mg/día de fondaparinux. El recuento plaquetario se normalizó y no se observaron efectos adversos al día 34 de seguimiento. Debido a que fondaparinux es un inhibidor selectivo del factor Xa y no se une al PF4 puede ser una alternativa de la HNF y HBPM en los pacientes con TIH.

Segundo caso: varón de 36 años con antecedentes de lupus eritematoso sistémico y episodios recurrentes de tromboembolismo y TIH. Fue admitido en el hospital por tromboembolismo pulmonar recurrente a pesar de recibir warfarina y tener un rango internacional normatizado (RIN) de 10.6 (objetivo 3 a 4). Al ingreso se indicó lepidurina por vía intravenosa durante 5 días; al sexto día se redujo la dosis a 0.15 mg/kg/h y se inició fondaparinux en dosis de 2.5 mg diarios. Al día 14 de tratamiento combinado, las plaquetas se normalizaron y se suspendió la lepidurina. Luego del alta se indicó fondaparinux por 8 meses, sin observarse complicaciones. Las autoras concluyeron señalandoron que este agente puede utilizarse a largo plazo en pacientes con TIH y antecedentes de anticoagulación refractaria a warfarina.

Tercer caso: mujer de 29 años que durante el embarazó presentó TIH. Tenía antecedentes de 2 abortos previos, factor V y anticuerpos anticardiolipina negativos y nivel de proteína S disminuido. Durante el tercer embarazo presentó embolismo pulmonar que se trató con HNF. Al quinto día se detectó una disminución mayor al 50% del recuento plaquetario y se confirmó TIH. Se suspendió la HNF e inició tratamiento con lepidurina pero, debido a los efectos adversos que puede provocar durante el embarazo, se cambió por 2.5 mg de fondaparinux cada 12 horas. Hasta el término de la gestación no se observaron efectos adversos relacionados con la TIH. Las autoras señalan que fondaparinux puede ser útil durante el embarazo, dado que no atraviesa la placenta.

Cuarto caso: paciente de 32 años con antecedentes de hemoglobinuria paroxística nocturna con dolor y distensión abdominal. La ecografía mostró trombosis de la vena suprahepática y de la vena cava inferior compatible con el síndrome de Budd-Chiari. Se inició tratamiento con HNF que luego se cambió a enoxaparina. Al decimoprimer undécimo día de tratamiento se detectó una disminución del 50% en el recuento de plaquetas. Se suspendió la enoxaparina y se inició fondaparinux en dosis de 2.5 mg por día junto con el activador del plasminógeno recombinado. Las plaquetas se normalizaron y permanecieron normales así durante el tiempo de tratamiento, no especificado. No se observaron efectos adversos. Según Llas autoras, consideraron que se necesitan más datos para considerar seguro al fondaparinux en pacientes con TIH.

Revisión de series de casos

Harenberg y colaboradores (2004) condujeron una serie de casos para evaluar la eficacia del fondaparinux como profilaxis de tromboembolismo en pacientes con antecedentes de TIH, episodio agudo de trombocitopenia en tratamiento con HNF o HBPM. Todos los pacientes recibieron profilaxis con 2.5 mg/día de fondaparinux por una a 2 semanas. El recuento plaquetario se mantuvo estable en los pacientes con TIH, mientras que se elevó en aquellos con antecedentes de trombocitopenia aguda. No observaron efectos adversos o hemorrágicos. Las autoras concluyen que 2.5 mg diarios de fondaparinux es una alternativa para la profilaxis tromboembólica en pacientes con antecedentes de TIH o trombocitopenia asociada con HNF o HBPM.

A 5 pacientes en posoperatorio que presentaron TIH y trombosis mientras recibían HNF se les indicó fondaparinux. Entre el segundo y el noveno día de tratamiento con 7.5 mg diarios de fondaparinux se normalizó el recuento plaquetario en todos los casos. Luego de obtener 2 mediciones de RIN mayores a 2 se suspendió el agente y se continuó sólo con warfarina. No se informaron trombosis recurrentes durante el seguimiento, si bien 2 pacientes presentaron hemorragias. Las autoras concluyen que se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de fondaparinux como tratamiento de la TIH.

Revisión retrospectiva de documentos médicos

Un análisis retrospectivo de 20 pacientes con TIH tratados con 2.5 mg diarios de fondaparinux demostró que la recuperación plaquetaria se produjo en promedio a los 3.7 días de tratamiento. Las autoras no observaron complicaciones trombóticas o recurrencia de trombocitopenia durante la terapia y concluyen que fondaparinux puede ser una alternativa bien tolerada y efectiva en pacientes con TIH.

Limitaciones

Los datos reunidos por loas autoraes son de informes de casos o de estudios retrospectivos con pocos pacientes y seguimiento a corto plazo. Los tipos de sujetos, la superposición con otros medicamentos para la TIH y las dosis de fondaparinux no fueron similares en los diferentes trabajos.

Conclusión

La producción de antígenos relacionados con la TIH dependen del peso molecular y de una extensión mayor a 10 polisacáridos. Fondaparinux presenta una reacción cruzada mínima con los anticuerpos de TIH in vitro. Si bien no está recomendado en las pautas vigentes de tratamiento para la TIH, varios trabajos han utilizado fondaparinux y publicado los resultados. Estos no especifican tiempo de duración del tratamiento, algunos pacientes recibieron medicación anticoagulante concomitante y la anticoagulación fue inadecuada en la mayoría de los casos. Una información mínima sugiere que el fondaparinux puede utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de episodios tromboembólicos en pacientes con TIH confirmada que no presenten contraindicación para el uso de este agente. Sin embargo, concluyen las autoras, se necesitan estudios controlados y prospectivos que evalúen la eficacia y seguridad del fondaparinux en esta población.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología