Uso de Media Dosis de un Agonista de la GnRH para la Supresión Hipofisaria

• AUTOR: Tognotti E, Cabar FR, Antunes Junior N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Uso de Meia Dose de Agonista do GnRH de Depósito para Supressão Hipofisária em Ciclos de Fertilização In Vitro
• CITA: Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia 29(4):205-210, Abr 2007

 

Introducción

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH [gonadotrophin releasing hormone]) han sido largamente utilizados para suprimir la hipófisis en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada (EOC) para ciclos de fertilización in vitro (FIV) porque presentan varios beneficios, como reducción de las tasas de cancelación, mejoría del reclutamiento folicular, recuperación de mayor número de ovocitos y altas tasas de embarazo. En principio, los agonistas de la GnRH de depósito (larga duración) fueron desarrollados para el tratamiento de la endometriosis o la miomatosis uterina y brindan niveles persistentes y prolongados de supresión hipofisaria, con consecuente hipoestrogenismo. Por su parte, los agonistas de corta duración en dosis diarias son los más utilizados en ciclos de FIV en la mayoría de los centros, por la preocupación acerca de las alteraciones en la etapa lútea del ciclo, que afecta en forma negativa las tasas de embarazo e incrementa las tasas de abortos. Además, una intensa supresión hipofisaria podría ocasionar respuesta ovárica más lenta, lo que generaría la necesidad de mayor cantidad de gonadotropinas. Sin embargo, los agonistas de larga duración son bien aceptados por su administración más simple, cómoda (dosis única) y conveniente (menos costoso).

Según algunos autores, para los ciclos de EOC, las dosis diarias menores de agonistas de la GnRH son suficientes para suprimir la hipófisis y, con base en estudios publicados, sugieren protocolos con la utilización de dosis reducidas, en las que serían necesarias menores cantidades de gonadotropinas, sin cambios en las tasas de eficacia.

Los autores de este estudio presentaron datos, evaluaron resultados y la viabilidad de la utilización de dosis reducidas de agonistas de la GnRH de depósito para la supresión hipofisaria en ciclos de FIV.

Métodos

Se trató de un estudio prospectivo y realizado en el Proyecto BETA (Clínica de Medicina Reproductiva con Responsabilidad Social, Universidad de San Pablo), desde el 1 de febrero de 2005 hasta el 31 de marzo de 2006, con pacientes sometidas al primer ciclo de EOC para FIV o inyección intracitoplasmática de un espermatozoide (ICSI [intracytoplasmatic sperm injection]).

Los criterios de inclusión abarcaron edad entre los 23 y 45 años, índice de masa corporal entre 18-28 kg/m², infertilidad de causa femenina (tubaria, ovulatoria, endometriosis), masculina o idiopática y la no utilización de drogas desensibilizadoras de la hipófisis en los 3 meses previos al inicio de la estimulación ovárica para FIV o ICSI.

Se iniciaron 109 ciclos de EOC. Las causas de infertilidad de las parejas eran las siguientes: 47 casos por factor masculino, 27 por factor tubario, 7 por endometriosis, 8 casos fueron clasificados como infertilidad sin causa aparente y en 20 ciclos hubo más de 1 factor responsable por la infertilidad.

Luego de la realización de una ultrasonografía se procedió a la supresión hipofisaria en la etapa lútea del ciclo anterior (18 a 24 día del ciclo), con la utilización de 1.87 mg de acetato de leuprolide de depósito por vía subcutánea. En el comienzo del ciclo menstrual subsiguiente se realizó otro análisis ultrasonográfico para confirmar el bloqueo ovárico.

La EOC se comenzó en las pacientes con imagen endometrial con espesor inferior a 5 mm y ovarios sin dominancia folicular, con folitropina beta por vía subcutánea, con las dosis según el protocolo: 1. 100 UI/día para pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos según los criterios diagnósticos de la European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society of Reproductive Medicine; 2. 150 UI/día para pacientes edad hasta 34 años; 3. 200 UI/día para pacientes entre los 35 y 39 años; 4. 300 UI/día para pacientes de 40 años o mayores. Luego de 5 días, las dosis eran ajustadas según las respuestas individuales medidas con la ultrasonografía transvaginal.

Se administró la dosis de 5 000 UI de hCG por vía subcutánea cuando al menos 1 folículo presentase diámetro máximo de 19 mm. Los ciclos con ningún folículo ovárico de al menos 14 mm en el día 8 de estimulación eran cancelados por ausencia de respuesta.

Se procedió a la aspiración folicular 35 horas luego de administrar el hCG y el material enviado al laboratorio de manipulación de gametos. Para la inseminación, el complejo cumulus-oophorus debía presentar características de ovocito maduro y la calidad espermática debía ser la adecuada. Se seleccionaron 3 ovocitos maduros para pacientes con edades hasta 34 años y 4, para aquellas de 35 años o más. Estos ovocitos fueron inseminados por FIV o ICSI, según la evaluación seminal de cada caso.

Se observó fertilización 18 horas después de la inseminación o inyección ovocitaria y los ovocitos fueron transferidos para medio de cultivo HTF suplementado con suero sintético sustitutivo al 15%. Aproximadamente 42 a 44 horas después de la inseminación o inyección se verificó el clivaje de los preembriones y el desarrollo embrionario consecuente. La calidad morfológica de los preembriones fue clasificada según los criterios establecidos por Veeck.

La transferencia embrionaria por vía transcervical se realizó en el segundo o tercer día luego de la aspiración folicular. Como máximo, se transfirieron 3 embriones para pacientes de hasta 34 años o hasta 4 embriones para aquellas de 35 años o más.

La suplementación de la etapa lútea se inició en la noche de aspiración folicular con 600 mg/día de progesterona natural micronizada por vía vaginal, dividida en 3 aplicaciones diarias. La cuantificación de beta-hCG se realizó 14 días luego de la aspiración folicular y, si resultaba positiva, caracterizó el embarazo bioquímico. Se consideró embarazo clínico cuando la ultrasonografía transvaginal mostró el saco gestacional intraútero.

Se evaluaron los siguientes parámetros: número de ciclos aspirados, número de ciclos cancelados, cantidad total de FSH utilizada, número de ovocitos maduros, tasa de fertilización, clasificación embrionaria, número de embriones transferidos, tasa de implantación, tasa de embarazo clínico y tasa de embarazo múltiple.

Resultados

Fueron evaluados 109 ciclos que comenzaron los procedimientos para FIV o ICSI entre agosto de 2005 y marzo de 2006. En 48 ciclos, la edad de las pacientes era inferior a los 35 años; en 42 ciclos, éstas se encontraban entre los 35 y 39 años y 11 meses y en 19 ciclos, las mujeres tenían 40 años o más.

Todas las pacientes recibieron la misma dosis de acetato de leuprolide de depósito (1.87 mg) durante la fase lútea. La tasa de cancelación fue de 1.8% y, por lo tanto, la aspiración folicular se efectuó en 107 de los ciclos iniciados. En promedio, se utilizaron 1 905 UI de FSH recombinante por ciclo iniciado. De los 107 ciclos aspirados se produjo transferencia embrionaria en 105.

En los ciclos en que se realizó la FIV (46.2% del total) se logró el 86.7% de ovocitos maduros y 75.5% de fertilización, un promedio de 8.1 ovocitos maduros por caso; cuando la técnica utilizada fue ICSI (53.8%, 2 ciclos), se logró 86.4% de ovocitos maduros, la tasa de fertilización fue de 77.1% y el promedio de ovocitos maduros, 8.1. El promedio de embriones transferidos fue 2.7%; se observó 25.2% de embarazos por aspiración, 25.7% por transferencia y 9.3% de tasa de implantación. Entre los embarazos logrados con los tratamientos, 26.3% fueron gemelares y 5.3%, trigemelares.

Discusión

Desde que Rabin y MacNeil propusieron el uso de agonistas de la GnRH para el bloqueo hipofisario, el protocolo largo, con la combinación de agonistas de la GnRH de uso diario durante 2 a 4 semanas y gonadotropinas ha sido el más utilizado en ciclos de EOC para FIV. Los tratamientos de reproducción asistida son estresantes y agotadores para las parejas; por lo tanto, cualquier intento de simplificar el tratamiento siempre es interesante. En ese sentido, una única dosis de agonista de la GnRH de depósito se presenta como una opción posible.

La utilización de los agonistas de depósito en ciclos de FIV presenta ventajas (costos y efectos colaterales) cuando se compara con los tratamientos que utilizan drogas de uso diario, con resultados similares respecto de la tasa de embarazos y abortos.

Los datos disponibles en la literatura permiten concluir que la utilización de agonistas de depósito puede ocasionar bloqueo hipofisario más intenso, lo que genera la necesidad de mayor cantidad de gonadotropinas para la estimulación ovárica y el consecuente incremento en los costos del tratamiento. Las tasas de embarazo y abortos encontradas son estadísticamente similares. Debido a la presunción de que la supresión hipofisaria más intensa puede generar mayor necesidad de gonadotropinas, se realizaron algunos estudios con la intención de experimentar el resultado de la disminución de la dosis del agonista de GnRH de uso diario o de depósito. Estos estudios demostraron que la administración de menor cantidad de agonistas de GnRH reduce el grado de supresión hipofisaria con mantenimiento de la capacidad de evitar incrementos precoces de LH.

De acuerdo con la literatura, el presente estudio demostró que la utilización de 1.87 mg de acetato de leuprolide de depósito fue capaz de evitar la aparición de un pico precoz de LH y la luteinización folicular prematura, de acuerdo con la tasa de recuperación ovocitaria, la adecuada tasa de ovocitos maduros y la baja incidencia de ovocitos degenerados o posmaduros. Las tasas de implantación observadas en este estudio son similares a las informadas en la literatura.

Según los autores, se requieren estudios específicos para confirmar que las dosis menores de agonistas de la GnRH pueden brindar menor interferencia en la receptividad endometrial y disminuir la necesidad de suplementos de LH o aun utilizar FSH sola para la estimulación ovárica. Ya se encuentra en curso un trabajo para complementar este estudio, con la inclusión de un grupo control para reforzar los resultados observados.

En conclusión, los resultados indican que la administración de media dosis (1.87 mg) de acetato de leuprolide de depósito por vía subcutánea para el bloqueo hipofisario puede ser utilizada con eficacia en ciclos de estimulación ovárica para FIV. Las principales ventajas abarcan mayor comodidad, practicidad y menor costo.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología