Uso de Rufinamida en Niños con Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Wier HA, Cerna A, So TY
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide for Pediatric Patients with Lennox-Gastaut Syndrome: A Comprehensive Overview
• CITA : Pediatric Drugs 13(2):97-106, 2011
• MICRO : La rufinamida se emplea como terapia adyuvante en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut. Aunque es bien tolerada, se necesitan más estudios para evaluar su eficacia como agente de primera línea en este trastorno neurológico.

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) se caracteriza por diferentes tipos de actividad convulsiva y se asocia con peor pronóstico si se compara con otros trastornos epilépticos. Su prevalencia es del 3% al 10%. En general, este trastorno se observa en niños con edades comprendidas entre los 2 y los 8 años, con un pico de incidencia alrededor de los 5 años. Los médicos clínicos postulan que este síndrome puede provenir de diferentes etiologías: la displasia cortical, las alteraciones neurometabólicas, los traumatismos, las lesiones cerebrales por hipoxia y las encefalitis infecciosas.

Los pacientes con SLG pueden tener diversos tipos de crisis generalizadas: atónicas y mioclónicas, tónico-clónicas y ausencias atípicas. También se puede presentar con retraso mental, otros trastornos de conducta y problemas psicológicos.

Para realizar el diagnóstico de esta enfermedad se debe demostrar un trazado con ondas y puntas lentas en el electroencefalograma. El tratamiento de este síndrome suele representar un desafío, porque este tipo de trastorno epiléptico con frecuencia es resistente a la medicación antiepiléptica estándar. Entre los fármacos utilizados en esta enfermedad se encuentran el valproato, la lamotrigina, el topiramato y el felbamato, pero ninguno de ellos demostró un efecto superior y claramente eficaz. Algunos estudios preliminares sugieren que el uso de la rufinamida en estos pacientes puede ser una alternativa terapéutica.

Perfil farmacodinámico/mecanismo de acción

La rufinamida es un fármaco derivado de los triazólicos con efectos antiepilépticos de amplio espectro, que no se relaciona con ninguno de los medicamentos antiepilépticos disponibles actualmente en el mercado. La European Commission y la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobaron la rufinamida para el tratamiento adyuvante de las crisis asociadas con el SLG en niños mayores de 4 años y en adultos, en 2007 y 2008, respectivamente. El mecanismo de acción de la rufinamida no se conoce con exactitud pero se estima que prolonga el estado inactivo de los canales de sodio dependientes del voltaje; por lo tanto, limitaría la liberación excesiva de los potenciales de acción dependientes de sodio. Todos estos procesos inhiben la descarga neuronal. La rufinamida no tiene acción sobre la histamina, el glutamato, NMDA, GABA, ni tampoco sobre receptores o sistemas de la acetilcolina.

Perfil farmacocinético

El perfil farmacocinético de la rufinamida en pacientes pediátricos parece correlacionarse con el de los adultos. Una dosis de rufinamida de 400 mg a 600 mg, que se encuentra dentro del rango terapéutico, se absorbe bien cuando se administra con alimentos. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales hasta la dosis diaria de 1 600 mg/día, en tanto que en dosis mayores es impredecible la biodisponibilidad oral. La concentración pico se alcanza aproximadamente a los 2 días y este hallazgo se correlaciona con la vida media de eliminación. En general, la rufinamida alcanza el pico máximo de su concentración plasmática en 4 a 6 horas luego de su administración por vía oral; en pacientes pediátricos, este pico se logra a las 4 horas.

Absorción y distribución

La rufinamida se absorbe bien cuando se administra con alimentos, con una biodisponibilidad absoluta del 70% y 85%. La vida media de eliminación del fármaco es de aproximadamente 6 a 10 horas, con un tiempo de concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 4 a 6 horas. En dosis de 10 mg/kg/día y 30 mg/kg/día, la Cmáx es de 4.01 µmg/ml y 8.68 µmg/ml, respectivamente, en tanto que el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo, de 0 a 12 horas, es de 37.8 ± 47 µg · h/ml y 89.3 a 58 µg · h/ml, respectivamente. La rufinamida ejerce una farmacocinética no lineal con dosis crecientes. El volumen de distribución en los niños es similar al de los adultos (0.8 a 1.2 l/kg) y no se une bien a las proteínas plasmáticas (26.2% a 34.8%).

Metabolismo y eliminación

La rufinamida es metabolizada principalmente por carboxilesterasas a un metabolito inactivo (CGP 47292) y la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina (91%). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Este fármaco no afecta las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos, pero la fenitoína, el fenobarbital, el valproato y la primidona afectan el clearance de la rufinamida.

Interacciones farmacológicas

La rufinamida se administró en un estudio en 647 adultos y adolescentes junto con carbamazepina, valproato, fenitoína, vigabatrín, clobazam, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina y clonazepam y no se informaron variaciones sobre la concentración de estos fármacos. Sin embargo, la administración concomitante con esos agentes produjo la alteración en el clearance o los niveles plasmáticos de la rufinamida.

Eficacia terapéutica

Hasta el momento, los estudios demostraron la eficacia de la rufinamida en la disminución de la frecuencia de las convulsiones en pacientes con SLG

Convulsiones parciales y epilepsia refractaria

Los estudios preliminares sugieren que la rufinamida puede desempeñar un papel importante en pacientes con crisis parciales si la dosis es de por lo menos 200 mg/día, pero estos estudios no identificaron cuál es la función exacta de este fármaco cuando se administra en forma concomitante con otros antiepilépticos tradicionales para las crisis parciales. Dado que existe la posibilidad de efectos adversos graves con rufinamida, es probable que sea mejor reservar este fármaco antiepiléptico como terapia de tercera línea para pacientes con crisis parciales. Los datos también sugieren que la rufinamida puede ejercer algún beneficio en pacientes con epilepsia refractaria, especialmente en aquellos que presentan la coexistencia del SLG, pero se necesitan más estudios para evaluar el papel de la rufinamida en este grupo, ya que el único trabajo disponible hasta el momento es retrospectivo e incluyó un escaso número de pacientes.

Aplicación clínica

Las normas para el tratamiento del SLG se basan principalmente en la opinión de expertos, ya que no hay estudios que comparen los diferentes fármacos antiepilépticos en pacientes con este síndrome. Además, con frecuencia, para el tratamiento de esta enfermedad también se requieren dos fármacos antiepilépticos o más.

Tolerancia

Se llevó a cabo un estudio de seguridad aplicado sobre una base de datos del fabricante de la rufinamida, que incluyó datos de ensayos controlados con placebo con un total de

1 398 pacientes. El análisis demostró que los efectos adversos más frecuentes fueron mareos (13.4%), fatiga (11.8%), náuseas (9.3%), vómitos (7%), diplopía (6.2%) y somnolencia (3.7%). La probabilidad de eventos adversos aumentó con la presencia de mayores concentraciones de los fármacos antiepilépticos (incluida la rufinamida), con la edad y con el peso. Estas condiciones también parecen aumentar el riesgo de efectos secundarios.

La seguridad y la tolerancia de la rufinamida en la población pediátrica fueron estudiadas por Wheless y col. en un análisis conjunto de 7 ensayos clínicos realizados a doble ciego que incluyeron 409 pacientes. En este análisis, los resultados del perfil de seguridad y tolerancia de la rufinamida fueron favorables. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron somnolencia (17% con rufinamida frente a 8.1% con placebo), vómitos (16.5% frente al 7.1%) y dolor de cabeza (16% frente a 8.1%). Los pacientes adolescentes de entre 12 a 16 años tuvieron mayor predisposición a los mareos y las náuseas que los niños menores de 12 años. La frecuencia de acontecimientos adversos psiquiátricos, como la depresión o los trastornos del comportamiento, fue menor del 10%, similar a la observada en el grupo placebo.

Dosis y administración

En un estudio clínico efectuado en 138 pacientes con SLG, con una edad promedio de 12 años, la rufinamida se utilizó como terapia adyuvante (con una dosis inicial de 10 mg/kg/día hasta una dosis objetivo de 45 mg/kg/día). El fármaco redujo la mediana de frecuencia de las crisis totales de un 32.7% a un 11.7% en el grupo placebo (p = 0.0015). Una reducción similar en la frecuencia de las crisis totales se mantuvo en la fase de extensión de este estudio.

Conclusiones

La rufinamida puede ejercer algún beneficio en pacientes con epilepsia refractaria y crisis parciales en pacientes con SLG. En otros estudios, este fármaco también pareció proporcionar mejoría tanto en las crisis parciales como en la epilepsia refractaria. Se necesitan más estudios para validar esta observación e identificar su significado clínico.
En general, el tratamiento comienza con 10 mg/kg/día de rufinamida por vía oral (se inicia esta dosis durante 2 días para alcanzar una dosis de 45 mg/kg/día) dividida en dos tomas al día (dosis máxima de 3 200 mg/día). Aún no se estableció la dosis en pacientes menores de 4 años. La rufinamida se encuentra disponible en comprimidos de 100, 200 y 400 mg en Europa y en comprimidos de 200 y 400 mg en los EE.UU.; también puede prepararse una suspensión de 40 mg/ml.
La rufinamida es un fármaco bien tolerado. Sus efectos adversos más frecuentes incluyen mareos, fatiga, náuseas, vómitos, diplopía y somnolencia.
En la actualidad, la rufinamida sirve como terapia adyuvante en el tratamiento del SLG. Se necesitan más estudios para evaluar su eficacia como agente de primera línea en el tratamiento de este trastorno neurológico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología