Uso del Antagonista Glutamatérgico Riluzol en los Trastornos Psiquiátricos en la Infancia

• TITULO : Uso del Antagonista Glutamatérgico Riluzol en los Trastornos Psiquiátricos en la Infancia
• AUTOR : Grant P, Song J, Swedo S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Review of the Use of the Glutamate Antagonist Riluzole in Psychiatric Disorders and a Description of Recent Use in Childhood Obsessive-Compulsive Disorder
• CITA : Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 20(4): 309-315, Ago 2010
• MICRO : Actualmente, el riluzol se utiliza para el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los adultos y también en los niños. La presente revisión resume brevemente su farmacología y los conceptos investigados acerca de su uso clínico y sus efectos adversos.

Introducción

El antagonista glutamatérgico riluzol fue creado inicialmente en Francia para utilizar como antiepiléptico. No obstante, en los Estados Unidos sólo ha sido aprobado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad en la cual se ha informado que el fármaco extendería algunos meses el tiempo transcurrido hasta la necesidad de utilizar un respirador, aunque no queda claro si contribuiría a prolongar la sobrevida.

El mecanismo de acción del riluzol en el sistema nervioso es complejo. Se han demostrado numerosas acciones in vitro, pero sólo pocas de ellas tienen relevancia in vivo, dadas las bajas concentraciones que alcanza en esta condición. El riluzol inhibe la liberación de glutamato a nivel presináptico, principalmente mediante el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje, efecto que puede producirse aun con concentraciones bajas del fármaco. También es probable que reduzca la fusión de las vesículas de glutamato con la membrana celular presináptica, ya sea en forma directa mediante la apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje, o indirecta, al alterar la señalización mediada por la proteína G.

A concentraciones clínicamente significativas, el riluzol no parece interactuar con ningún receptor del glutamato. Sin embargo, se ha observado actividad sobre el receptor AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) en el hipocampo. En altas concentraciones, se ha registrado actividad antagonista sobre los receptores AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato).

En un reciente estudio llevado a cabo en animales, el riluzol logró atenuar los efectos conductuales derivados estrés crónico impredecible en un modelo roedor de depresión; además, los efectos del estrés sobre el metabolismo y la expresión del ARNm también se vieron atenuados por su acción. Asimismo, demostró tener actividad neuroprotectora en un cultivo de células gliales de rata al que se había agregado glutamato en niveles tóxicos.

Farmacocinética

En los adultos, la ingestión del riluzol en ayunas se absorbe en una proporción de alrededor del 60%. Una comida rica en grasas retrasa o reduce la absorción. El pico sérico en voluntarios sanos se alcanza en alrededor de 1 a 1.5 horas, y el nivel valle, en alrededor de 12 horas. El fármaco se une un 96% a las proteínas plasmáticas. El estado estacionario se alcanza en alrededor de 5 días. La vida media de eliminación plasmática es de 9 a 14 horas, independientemente de la dosis. La que suele utilizarse en la ELA, de 50 mg cada 12 horas, parece brindar la mejor relación entre el riesgo y el beneficio.

Su principal vía metabólica es la hidroxilación (a N-hidroxiriluzol) por acción del citocromo P-450 1A2, a lo cual le sigue la glucuronidación. También existiría glucuronidación directa. La actividad de la enzima 1A1 extrahepática podría generar otros metabolitos. Se ha propuesto que la variación fenotípica de la enzima 1A2 o su ocupación por otros sustratos podría alterar los niveles séricos del riluzol. No obstante, se ha demostrado que la actividad de la enzima 1A2 sería responsable sólo del 37% de la variabilidad en el nivel sérico del fármaco. La variación interindividual de la concentración sérica del riluzol es considerablemente mayor que la variación intraindividual. Sin embargo, ni la variación fenotípica en la glucuronidación ni los polimorfismos P-450 parecen afectar los niveles séricos, al menos en los pacientes con ELA.

Menos del 1% del fármaco se excreta sin cambios en la orina y menos del 10% del fármaco metabolizado en las heces. Más del 90% se excreta en la orina como metabolitos. La eliminación es más veloz en los varones y los fumadores que en las mujeres y en los no fumadores.

Aunque cruza la barrera hematoencefálica con facilidad, un estudio en cultivo celular ha demostrado que aumenta la actividad de una proteína que funciona como bomba de salida para evitar que el riluzol y otros fármacos crucen dicha barrera. Por lo tanto, la droga induciría su propia barrera a nivel de su actividad cerebral. Por otro lado, la minociclina, una tetraciclina, al inhibir a la glicoproteína P, otra bomba de salida, al administrarse junto con riluzol aumenta el pasaje a través de la barrera hematoencefálica.

Efectos adversos

Un ensayo clínico que intentó hallar una correlación entre los efectos adversos y los niveles séricos informó que la diarrea fue más frecuente con altas dosis de riluzol, mientras que las fasciculaciones fueron menos comunes (lo que parece indicar cierto beneficio neuromuscular).

En términos generales, los efectos adversos suelen ser muy leves en los adultos sanos. No obstante, se desconocen los efectos a largo plazo, dado que el fármaco se ha utilizado principalmente en pacientes con ELA, enfermedad casi siempre mortal. De todos modos, un estudio informó que fue bien tolerado por períodos de hasta 7 años. El efecto adverso más comúnmente informado es la elevación de las transaminasas hepáticas, sobre todo, de la alanina-aminotransferasa (ALT), pero esta elevación casi nunca supera 3 veces el valor normal. Otros efectos adversos poco frecuentes incluyen leucopenia, metahemoglobinemia, neumonitis por hipersensibilidad, alteraciones de la función tubular renal y pancreatitis.

Uso clínico en psiquiatría

Dado su efecto antiglutamatérgico y su perfil relativamente seguro, el riluzol ha sido incluido en varios ensayos sobre trastornos psiquiátricos en los que el exceso de glutamato parece desempeñar algún papel dentro del mecanismo patológico. Se realizaron 7 ensayos abiertos en adultos, en 3 de ellos, utilizado como monoterapia. Tres de estos ensayos incluyeron a pacientes con trastorno depresivo mayor, uno a pacientes con trastorno bipolar, en otro se trataba de enfermos con trastorno de ansiedad generalizada, mientras que en los 2 últimos los participantes padecían trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

En los niños hay un solo ensayo abierto en pacientes con TOC tratados con riluzol combinado con otros fármacos. El único ensayo previo en niños fue un pequeño estudio abierto de pacientes con atrofia muscular espinal, entidad neuromuscular de la infancia generalmente mortal antes de los 2 años de edad. Aunque 3 de los 7 niños medicados con el fármaco sobrevivieron al momento de finalizar el estudio, el resultado no fue significativo.

Investigación en curso

Actualmente, se está llevando a cabo un estudio sobre el uso del riluzol y sus efectos adversos en la infancia. Se trata de un estudio a doble ciego, controlado con placebo, realizado en niños con TOC moderado a grave de entre 7 y 17 años, en los cuales el tratamiento farmacológico implementado no estaba dando resultados adecuados. Dicho tratamiento debería ser estable en las 6 semanas previas y mantenerse durante las 12 de seguimiento, con excepción de algunos fármacos debido a las posibles interacciones medicamentosas con riluzol (por ej.: fluoxetina o clomipramina).Se excluyen aquellos casos con enfermedad hepática o renal graves u otra enfermedad seria, trastornos psicóticos, ideación suicida o agresividad importante, así como con trastornos alimentarios graves. Luego de 12 semanas de tratamiento, los pacientes tienen la opción de continuar el tratamiento con riluzol de forma abierta. El seguimiento en este caso será de un año. En cada consulta, se realizan pruebas de laboratorio a fin de detecar efectos adversos; periódicamente también se efectúan electroencefalograma y electrocardiograma.

De acuerdo con lo informado hasta el momento de publicarse el presente trabajo, los sujetos del estudio han tolerado fácilmente la dosis prescripta en adultos (50 mg cada 12 horas). Si bien la información a doble ciego aun no ha sido analizada, no se han reportado síntomas con elevada frecuencia ni se ha debido interrumpir el tratamiento casi en ningún caso, a excepción de un adolescente con dolor abdominal debido a pancreatitis 6 semanas después del comienzo del tratamiento, quien debió interrumpir la administración del riluzol. Hubo un segundo caso de pancreatitis luego de completado el año de tratamiento. Cabe destacar que, en ambos casos, los pacientes se encontraban recibiendo otras medicaciones psiquiátricas concomitantes. Un niño abandonó el tratamiento en la fase abierta por la aparición de un tic. El resto de los efectos adversos informados han sido alteraciones de laboratorio; al igual que en los adultos, la elevación de las transaminasas fue el efecto más común. Un solo paciente, que presentaba infiltración grasa del hígado previo a su ingreso al estudio, debió interrumpir el tratamiento por la elevación de las transaminasas.

La experiencia derivada de la investigación en curso sobre el uso del riluzol en los niños parece muy similar a la descrita cuando el fármaco se utiliza en adultos con ELA. En la etapa abierta se empezaron a medir los niveles plasmáticos de riluzol, y lo mismo se hará con las muestras correspondientes a la etapa del doble ciego; su papel en relación con el uso del fármaco y sus efectos adversos será objeto de otro análisis. El estudio ya cuenta con 46 participantes y se espera llegar al menos a los 60. Los resultados finales serán informados en cuanto el estudio esté completo.

Conclusión

El riluzol parece ser bien tolerado, tanto en adultos como en jóvenes, cuando se utiliza en las dosis empleadas para el tratamiento de adultos con ELA, aunque los casos de pancreatitis podrían resultar preocupantes; se han registrado muy rara vez en los adultos. Hay que tener presente que la pancreatitis suele ser un efecto adverso poco frecuente asociado con fármacos que generalmente tienen un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, si el riluzol prueba ser efectivo en los trastornos psiquiátricos, incluidos los casos pediátricos, podría utilizarse en el futuro como monoterapia con un aceptable perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría