Uso del Bevacizumab para el Tratamiento del Glioblastoma

• AUTOR : Chamberlain MC
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Glioblastoma with Bevacizumab: Has a New Standard Therapy Been Defined?
• CITA : CNS Drugs 25(10):815-818, Oct 2011
• MICRO : El papel del bevacizumab en el tratamiento del glioblastoma continúa evolucionando. Dos estudios clínicos demostraron tasas de respuestas radiológicas en 20% a 25% de los pacientes y una supervivencia promedio de 9 meses. En el corto plazo, se espera contar con datos clínicos que aclararen el uso de bevacizumab como terapia inicial o de rescate.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF [vascular endothelial growth factor]), que representa la aplicación clínica más eficaz de la inhibición angiogénica en terapia oncológica. Todos los tipos de cáncer requieren de la angiogénesis dirigida por los tumores para poder crecer. Hace varios años se postuló la teoría de que todos los tumores necesitan de un proceso angiogénico para poder producir lesiones masivas con capacidad invasiva y metastásica. Luego, se planteó la hipótesis de que la terapia dirigida contra la angiogénesis tumoral podría ser de importante utilidad en el tratamiento del cáncer, ya que inhibiría el crecimiento tumoral. Estos postulados han sido demostrados clínicamente a través de la utilización de agentes que inhiben la vía de señalización del VEGF, ya sea por medio del propio VEGF o del receptor del VEGF. De forma interesante, y con sólo algunas excepciones, las terapias antiangiogénicas son más eficaces cuando se las combina con la quimioterapia.

El glioblastoma es uno de los tipos de cáncer con mayor vascularización, de acuerdo con la densidad microvascular y con el contenido tumoral de VEGF. En consecuencia, la inhibición angiogénica podría ser un objetivo lógico para el tratamiento del glioblastoma. Sin embargo, debido a que la experiencia clínica con el bevacizumab en otros tumores sólidos demostró hemorragia intratumoral, se generó resistencia a utilizar este agente. A pesar de esta preocupación, un grupo de investigadores empleó el bevacizumab en combinación con el irinotecán para los gliomas recurrentes de alto grado (glioblastoma y gliomas anaplásicos) en una serie pequeña de casos y observó una tasa de respuesta radiográfica notable (40%) y una supervivencia libre de progresión de 6 meses del 40%, lo que estimuló la realización de diversos estudios con bevacizumab en el glioblastoma recurrente. Dos estudios clínicos con bevacizumab (uno que utilizó irinotecán en combinación con bevacizumab y otro que empleó bevacizumab como único agente) demostraron tasas de respuestas radiográficas objetivas y verificadas de forma independiente en 20% a 25% de los pacientes, una supervivencia libre de progresión de 6 meses de aproximadamente 40% y una supervivencia promedio de 9 meses.

Debido a que aún no se han realizado ensayos clínicos que comparen el bevacizumab con una terapia estándar como el CCNU (lomustina), no se ha determinado si la supervivencia promedio aumenta, independientemente de las mejorías en la tasa de respuesta o en la supervivencia libre de progresión. Debido a esta discusión, el bevacizumab aún no ha sido aprobado en Europa y Canadá para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Para aclarar el papel de este fármaco en el tratamiento de este tipo de tumores, se realizó un estudio pequeño de fase II, en el que se comparó el bevacizumab con el CCNU solo y con la combinación de ambos agentes. Además, al momento del estudio (2011), la European Organisation for Research and Treatment of Cancer estaba por comenzar un estudio aleatorizado similar con mayor número de pacientes, para demostrar de manera definitiva un beneficio del bevacizumab respecto de la supervivencia promedio en el glioblastoma recurrente.

Aparte de los puntos relacionados con los beneficios en la supervivencia, no se cuenta con estudios respecto de la dosis y el esquema del bevacizumab, tal que la mayoría de los pacientes continúe recibiendo la terapia cada 2 semanas. Asimismo, debido a que solamente el 25% de los pacientes parece tener una respuesta objetiva, los biomarcadores que pueden predecir los efectos de la terapia aún no han sido definidos. Además, la combinación del bevacizumab con otro agente resulta problemática, ya que hasta el momento no se ha encontrado una terapia adicional que aumente los beneficios en comparación con el tratamiento sólo con bevacizumab, a pesar de que se han estudiado, al menos, una docena de fármacos. Los ensayos mencionados anteriormente determinarán si el CCNU agrega beneficios cuando se lo combina con el bevacizumab.

Probablemente, el mayor desafío para la utilización del bevacizumab en el glioblastoma recurrente es la determinación de una terapia para los pacientes con progresión de la enfermedad luego de la utilización del bevacizumab como agente único de tratamiento. En la actualidad, no hay datos concluyentes para recomendar un agente en particular, si bien en general se agrega una sustancia citotóxica. Los pacientes con progresión tumoral tratados con bevacizumab sobreviven aproximadamente 4 meses; por lo tanto, la terapia posterior tiene un período muy corto para poder determinar sus beneficios.

El bevacizumab ha sido estudiado por adelantado en combinación con la quimiorradiación con temozolamida. Dos estudios clínicos de fase II no han detectado preocupaciones respecto de la seguridad del bevacizumab en combinación con la terapia basada en la temozolamida. Ambos estudios demostraron mejoría en la supervivencia libre de progresión, con casi una duplicación de la media, cuando se comparó con la terapia estándar basada en la temozolamida (aproximadamente 7 meses contra 14 meses).

Una cuestión importante que todavía no ha sido definida es si el bevacizumab ofrece una mejoría en otros resultados clínicos cuando se utiliza antes, y no en el contexto de la recurrencia. La definición del esquema de utilización del bevacizumab es relevante en relación con los beneficios para los pacientes y con los incrementos en los costos de salud que podrían surgir si este agente es utilizado como tratamiento adyuvante en el glioblastoma de diagnóstico reciente. De todos modos, hay diversos escenarios clínicos donde la introducción temprana del bevacizumab puede estar justificada. Una instancia es en los pacientes con glioblastoma que no puede ser operado, que es tóxico y depende de corticosteroides. En estos casos, la utilización del bevacizumab podría permitir la terminación del tratamiento prescrito y la reducción o interrupción de los corticoides. Además, hay un subgrupo de pacientes (aproximadamente el 15%) que, luego de terminar la quimiorradiación con temozolamida, manifiesta pseudoprogresión sintomática que requiere tratamiento separado. En este subgrupo, la segunda resección o el bevacizumab pueden representar una alternativa terapéutica. Se ha sugerido que una estrategia para tratar la pseudoprogresión sintomática es con un curso corto de bevacizumab. Por último, los pacientes ancianos con glioblastoma constituyen un desafío como población, ya que tienen una supervivencia relativamente corta (6 a 8 meses) en comparación con los pacientes más jóvenes, y representan un 20% de todos los glioblastoma. Más aún, hay datos que sugieren que los pacientes con glioblastoma mayores de 70 años se benefician más con el bevacizumab en la recurrencia y, consecuentemente, el tratamiento inicial de los pacientes ancianos con bevacizumab podría estar justificado.

Sobre la base de los comentarios anteriores, el autor concluye que el papel del bevacizumab en el tratamiento del glioblastoma continúa evolucionando. Sin embargo, aún no se ha determinado cuándo se debería utilizar este agente en pacientes con glioblastoma, en particular respecto de su uso como tratamiento inicial o como terapia de rescate. No obstante, se están realizando varios estudios prospectivos que pronto aclararán el rol del bevacizumab en ambas situaciones clínicas. 

Especialidad: Bibliografía - Oncología