Uso Terapéutico de la Acetil-L-Carnitina en la Enfermedad de Alzheimer y en la Depresión

• TITULO : Uso Terapéutico de la Acetil-L-Carnitina en la Enfermedad de Alzheimer y en la Depresión
• AUTOR : Pettegrew J, Levine J, McClure R
• TITULO ORIGINAL : Acetyl-L-Carnitine Physical-Chemical, Metabolic, and Therapeutic Properties: Relevance for Its Mode of Action in Alzheimer’s Disease and Geriatric Depression
• CITA : Molecular Psychiatry 5(6): 616-632, Nov 2000
• MICRO : Los estudios disponibles en la actualidad indican que la acetil-L-carnitina podría tener efectos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer y en una variedad de trastornos del espectro depresivo.

Introducción y objetivos

La carnitina (3-hidroxi-4-N-trimetilamoniobutanato) es una sustancia que está presente en las células y en los tejidos en concentraciones relativamente altas, ya sea como carnitina libre o como acilcarnitinas, incluida la acetil-L-carnitina (ALCAR). La ALCAR ejerce muchos de sus efectos biológicos a través de las fracciones carnitina y acetilo. La carnitina es importante en la oxidación beta de los ácidos grasos y la fracción acetilo mantiene los niveles de acetil-CoA. Además, la fracción acetilo de la ALCAR puede ser usada potencialmente para acetilar los grupos funcionales –NH₂ y –OH en aminoácidos como la lisina, la serina, la treonina, la tirosina y los aminoácidos N terminales en los péptidos y las proteínas, con el consiguiente efecto sobre su estructura, su función y su ciclo metabólico. La ALCAR tiene también el potencial para actuar como una chaperona molecular al interactuar con moléculas grandes (tales como proteínas y lípidos de membrana), al producir cambios en la conformación de las moléculas y, posiblemente, al alterar su actividad funcional. Este artículo resume el conocimiento sobre los papeles biológicos de la ALCAR y su potencial uso en afecciones tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la depresión geriátrica.

 

Metabolismo de la carnitina

La carnitina es una amina cuaternaria que se sintetiza in vivo a partir de la lisina y de la metionina, principalmente en el hígado, en el riñón y en el músculo; se almacena en mayor medida en el músculo cardíaco y en el músculo esquelético. La carnitina exógena (obtenida generalmente de la carne y de los productos lácteos) es la fuente de aproximadamente el 75% de la carnitina corporal. Se calcula que una dieta promedio, no vegetariana, provee de 100 a 300 mg de carnitina diariamente.

La carnitina se absorbe rápidamente desde el intestino, por mecanismos pasivos y de transporte activo; llega al hígado por el sistema portal y luego es liberada a la circulación sistémica. Es captada por las células mediante un sistema de transporte estereoespecífico, que da por resultado una concentración intracelular de 10 a 100 veces mayor que la extracelular. La carnitina es una molécula pequeña e hidrosoluble, que difunde rápidamente por los glomérulos renales; el 95% de la carnitina es reabsorbido para prevenir las pérdidas renales.

Las acilcarnitinas son sintetizadas por la acción de las enzimas aciltransferasas de la carnitina, a partir de la acil-CoA y de la carnitina. Un grupo de aciltransferasas específicas cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena corta, de cadena media y de cadena larga. La acetiltransferasa de la carnitina está presente en la superficie interior de la membrana mitocondrial, en los peroxisomas y en los microsomas.

Los niveles de ALCAR aumentan rápidamente luego de una inyección intravenosa de 500 mg y regresan a su nivel basal después de 12 horas. Los estudios farmacocinéticos indican que tanto la administración intravenosa como la oral aumentan la concentración de ALCAR en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que sugiere que la ALCAR atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.

 

Efectos metabólicos de la ALCAR

Los estudios en animales y en seres humanos sugieren que la ALCAR tiene un papel favorable en la restauración del metabolismo energético cerebral. Esta molécula modula el metabolismo de la glucosa, estimula la síntesis del glucógeno y aumenta los niveles plasmáticos de adenosina y de ATP. En modelos con animales, la ALCAR produce restauración cerebral de la depleción de energía inducida por el amonio y la recuperación posisquémica de la función neurológica luego de un paro cardíaco. En los espermatozoides, la acumulación de carnitina y de ALCAR se correlaciona con mayor movilidad y con un mayor metabolismo energético.

Se ha observado que la administración de ALCAR aumenta los niveles de adenosina, un mediador importante de las respuestas celulares durante las situaciones de isquemia y de hipoxia. Se cree que este incremento de la adenosina aumenta los efectos protectores celulares y que la ALCAR logra esto mediante el aporte de grupos acetilos para la síntesis de acetil-CoA.

En el metabolismo lipídico, la carnitina y sus derivados cumplen varias funciones fisiológicas: intervienen en la oxidación beta de los ácidos grasos de cadena larga, regulan los niveles mitocondriales de acil-CoA, forman un sistema depurador de los grupos acilos y participan del transporte de los grupos acilos. La carnitina tiene un papel central en el transporte de los ácidos grasos activados para la oxidación beta. Bajo condiciones metabólicas de baja energía, como en el caso del ayuno o de la diabetes experimental, aumentan en la mitocondria los niveles de carnitina y la actividad de la translocasa carnitina-acilcarnitina.

 

La ALCAR como modulador biológico 

Los estudios realizados indican que la ALCAR tiene efectos modificadores de la membrana celular. Alguno de estos efectos biológicos de la ALCAR pueden deberse a mecanismos fisicoquímicos y otros pueden ser secundarios a la acetilación de proteínas, como las proteínas citoesqueléticas. En modelos con animales, la administración de ALCAR altera la composición proteica de la membrana mitocondrial, la dinámica molecular de los microsomas y de los liposomas y la interacción de proteína a proteína en el citoesqueleto.

La ALCAR es un agente acetilante que puede modificar la estructura proteica y la actividad de las proteínas por medio de las reacciones de transacetilación. Esta capacidad sugiere que la ALCAR podría modular la función proteica al inducir cambios en la porción de proteína expuesta al espacio extracelular, modificar el ciclo metabólico de la proteína o aumentar la secreción de ésta.

En los animales tratados con ALCAR aumentan los niveles del factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor), una sustancia que afecta profundamente el desarrollo neuronal y mantiene los estados de diferenciación neuronal. La ALCAR parece mejorar la respuesta de las neuronas envejecidas a los factores neurotróficos.

En modelos con animales de experimentación, la ALCAR induce la recuperación de la función neurológica luego de un paro cardíaco. Se piensa que este efecto refleja la inhibición que produce la ALCAR del daño oxidativo a una variedad de enzimas y proteínas. Esta molécula parece tener un efecto modulador sobre un amplio espectro de enzimas mitocondriales e intracelulares y, por consiguiente, sobre múltiples reacciones intracelulares.

La ALCAR influencia el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y puede prevenir el daño cerebral en condiciones de estrés. La administración de ALCAR en animales mejora la regulación del eje HHA y mantiene la regulación de los glucocorticoides. Los datos disponibles sugieren que la ALCAR puede modular la actividad de los sistemas hormonales y de sus péptidos reguladores.

Los datos de estudios en animales señalan que la ALCAR tiene efectos sobre la expresión y la actividad de distintos genes. Esto parece estar relacionado con la acetilación de histonas.

 

La ALCAR como modulador sináptico

Tanto el cerebro en desarrollo como el cerebro que envejece proveen modelos experimentales para estudiar los efectos de los fármacos sobre la función neuronal. Se ha demostrado que la ALCAR tiene efectos neuromoduladores sobre la expresión de los fenotipos colinérgicos y gabaérgicos durante la embriogénesis en el embrión de pollo. En el cerebro envejecido de ratón, la ALCAR mostró efectos beneficiosos en los sistemas de receptores: restauración de los patrones sinápticos y modulación positiva de la dinámica estructural sináptica (número de sinapsis, densidad de sinapsis y superficie promedio de sinapsis).

 

La ALCAR como neuroprotector

Los estudios disponibles indican que la ALCAR brinda un efecto protector del sistema nervioso central ante una variedad de neurotoxinas. Puede restaurar el sistema talamocortical en ratas expuestas al etanol en forma prenatal, reducir la muerte celular en cultivos de neuronas de rata expuestos a estímulos neurotóxicos, inhibir la apoptosis y retardar la fragmentación del ADN en líneas celulares tumorales sometidas a privación.

 

Modos de acción posibles de la ALCAR en la enfermedad de Alzheimer

Entre los estudios con animales sobre los efectos cerebrales de la ALCAR, algunos trabajos demostraron la mejoría en la memoria espacial y en el desempeño espacial en ratas envejecidas. Estos resultados llevaron a investigaciones en seres humanos con EA. Tres estudios de diseño paralelo y controlados con placebo analizaron los efectos de la administración de ALCAR en pacientes con EA.

En uno de los estudios multicéntricos, 130 pacientes con EA fueron asignados en forma aleatoria para recibir ALCAR (2 g/día) o placebo. La edad promedio en ambos grupos fue de 75 años y entre el 66% y el 75% de los participantes en ambos grupos eran mujeres. Se emplearon 14 medidas de resultado para evaluar la función cognitiva y el deterioro cognitivo. Al cabo de un año de seguimiento, el grupo que había recibido ALCAR mostró un deterioro significativamente inferior, en comparación con el grupo placebo.

En la segunda investigación, 12 pacientes con EA fueron asignados en forma aleatoria para recibir durante un año ALCAR (7 sujetos; 3 g/día) o placebo (5 pacientes). Los individuos que recibieron ALCAR tuvieron menor deterioro cognitivo, medido a través de escalas cognitivas. Los efectos clínicos se correlacionaron con la mejoría en los niveles cerebrales de fosfolípidos de membrana y de fosfatos de alta energía, medidos por espectroscopia de resonancia magnética con fósforo 31.

La tercera investigación se trató de un estudio multicéntrico, de diseño paralelo, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo. Un grupo de 431 pacientes con EA fueron asignados en forma aleatoria para recibir ALCAR (3 g/día) o un placebo durante un año. Los criterios de valoración consistieron en escalas de estimación de demencia. Si bien no se encontraron globalmente diferencias significativas entre ambos grupos, el análisis de subgrupos mostró que los pacientes < 65 años que recibieron ALCAR tuvieron una tendencia a un menor deterioro, en comparación con el grupo control.

Los modos de acción de la ALCAR en la EA están aún en el terreno especulativo. Se sugieren varios mecanismos posibles: restauración de las membranas celulares, restauración de las funciones sinápticas, aumento de la actividad colinomimética, restauración energética cerebral, protección contra la acción de diversas toxinas, efectos neurotróficos mediados por el NGF y acetilación de proteínas.

 

La ALCAR en la depresión geriátrica

En los últimos 25 años se han acumulado indicios de una posible alteración de las membranas celulares en la depresión, aunque se reconoce que hay resultados contradictorios entre los múltiples estudios realizados. Una hipótesis central es que algunas formas de depresión son debidas a un trastorno en la dinámica molecular de las membranas celulares, probablemente en asociación con un metabolismo lipídico alterado.

Varios estudios clínicos han analizado el efecto de la administración de ALCAR a pacientes gerontes con depresión. El tratamiento con ALCAR logró mejorías en comparación con un placebo, aunque la mayoría de los pacientes que recibieron ALCAR logró solamente remisiones parciales, luego de 60 días de tratamiento.

Se sugiere que la actividad antidepresiva de la ALCAR se relaciona con el efecto sobre el metabolismo de los fosfolípidos de membrana y con las propiedades fisicoquímicas de ésta. Estos mecanismos pueden afectar la secreción de hormonas, de neurotransmisores y de citoquinas, entre otros sistemas de segundos mensajeros y de metabolitos intracelulares.

 

Conclusiones

La ALCAR contiene carnitina y grupos acetilos, ambos con propiedades neurobiológicas. La ALCAR afecta la formación de energía cerebral, el metabolismo fosfolipídico, las membranas celulares, las proteínas y las enzimas.

Los estudios disponibles en la actualidad indican que la ALCAR podría tener efectos terapéuticos en la EA, mediante la disminución del deterioro. Se especula que podría ser más eficaz en la EA presenil que en la EA senil.

La ALCAR parece tener efectos antidepresivos en una variedad de trastornos del espectro depresivo. Los estudios disponibles indican resultados positivos, aunque modestos, de la administración de ALCAR a pacientes añosos con depresión.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría