Utilidad de Diversos Marcadores Séricos en los Ancianos con Asma

• AUTOR : Ruffo J, Taborda-Barata L, Lourenço O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Serum Biomarkers in Elderly Asthma
• CITA : Journal of Asthma 50(10):1011-1019, Dic 2013
• MICRO : Actualmente se sabe que existen diferentes fenotipos de asma; cada uno de ellos responde en forma particular al tratamiento. El asma no alérgica predomina en los sujetos de edad avanzada, en quienes el diagnóstico se complica por la superposición sintomática con otras enfermedades bronquiales obstructivas. Por el momento, no se dispone de ningún marcador sérico totalmente útil.

Introducción

El asma es una enfermedad frecuente, pero a menudo no reconocida, en los sujetos de edad avanzada, esencialmente como consecuencia de la complejidad del trastorno y de la superposición sintomática con otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas. Además, el envejecimiento se acompaña de una declinación de la función pulmonar.

El asma alérgica es atribuible a reacciones mediadas por linfocitos colaboradores (Th) 2, los cuales sintetizan interleuquina (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL-13. Estos enfermos se caracterizan por presentar niveles altos de inmunoglobulina E (IgE) específica contra alérgenos inhalatorios y por la eosinofilia en la sangre periférica y en la mucosa bronquial. El asma no alérgica es un fenotipo menos frecuente, pero más grave de asma; por lo general, estos enfermos tienen neutrofilia periférica y en el esputo. El asma no alérgica suele afectar a los pacientes de edad avanzada y responde menos al tratamiento con corticosteroides. Este fenotipo es atribuible a reacciones inflamatorias mediadas por los linfocitos Th1. Los ancianos con asma no alérgica suelen tener niveles bajos de IgE en el suero. Aunque la obstrucción bronquial en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es casi siempre irreversible, ambos trastornos pueden aparecer en forma simultánea y, en la práctica, son difíciles de diferenciar en un porcentaje considerable de enfermos. Si bien el diagnóstico de asma y EPOC se basa en las manifestaciones clínicas y en los hallazgos espirométricos, cada vez se presta mayor atención a la posible utilidad de los diversos marcadores de inflamación, cuantificables en forma no invasiva, como elementos complementarios para diferenciar ambas entidades y también los fenotipos de asma. Aunque la determinación de la fracción de óxido nítrico en el aire exhalado sería muy útil en este contexto, su aplicabilidad se reduce en los sujetos fumadores y en los que padecen otras enfermedades bronquiales obstructivas. El objetivo del presente estudio fue revisar la utilidad de 13 marcadores séricos de inflamación, evaluados en 18 artículos identificados en una búsqueda en PubMed.

Resultados

IgE

Los pacientes atópicos tienen niveles séricos más altos de IgE frente a los alérgenos comunes. La IgE parece cumplir un papel fisiopatogénico decisivo en la hiperreactividad de las vías aéreas en los pacientes con asma. La determinación de los niveles séricos de IgE total fue uno de los primeros procedimientos utilizados para evaluar la inflamación alérgica. Sin embargo, en los últimos años se comprobó que un porcentaje considerable de pacientes con asma no tienen alergia. Los niveles bajos de IgE serían de cierta utilidad para distinguir entre el asma y la EPOC. No obstante, la medición de la IgE se asocia con baja sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo. Además, los niveles de IgE pueden estar elevados en otras enfermedades alérgicas (dermatitis atópica) y en ciertas infecciones (helmintiasis). Asimismo, la concentración de IgE tiende a descender con el envejecimiento. Por todos esos motivos, los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela.

Por el contrario, la valoración de los niveles de IgE específica contra ciertos alérgenos puede ser clínicamente útil, ya que refleja el estado atópico del enfermo. Las pruebas cutáneas tienen la misma utilidad que la determinación de la IgE específica, sobre todo cuando se constata la sensibilización frente a los ácaros del polvo doméstico.

Proteína C reactiva (PCR) y PCR ultrasensible

Las proteínas de fase aguda aumentan en los pacientes con patologías inflamatorias e infecciosas. Como los niveles de PCR se incrementan en las enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, se supuso que esta determinación podría ser de ayuda para el diagnóstico del asma. Sin embargo, en un estudio no se observaron diferencias importantes en la concentración de PCR en los pacientes con asma o rinitis alérgica respecto de los controles. En otra investigación, la concentración de PCR fue semejante en los pacientes con asma y con EPOC. Por el contrario, en un trabajo, los niveles de PCR ultrasensible (niveles de 0.5 a 10 mg/l) estuvieron significativamente elevados en los pacientes con asma, incluso en los tratados con corticosteroides, respecto de los controles (p < 0.01). En otra investigación, la concentración de PCR ultrasensible fue especialmente alta en los pacientes con asma neutrofílica (p = 0.011), una forma más grave de la enfermedad y que se asocia con una inflamación sistémica más importante. Sin embargo, los estudios más recientes sugirieron que la valoración de la PCR ultrasensible podría ser de cierta ayuda sólo en el diagnóstico clínico de la EPOC.

Proteína catiónica de los eosinófilos

Los eosinófilos tienen una importancia fisiopatogénica decisiva en la inflamación alérgica; el número de estas células está aumentado en la sangre y también en las secreciones respiratorias de los enfermos asmáticos. La proteína catiónica de los eosinófilos (PCE) sería particularmente útil como un marcador del asma. En un estudio en 441 sujetos adultos con enfermedades respiratorias y 33 individuos sanos, la concentración de PCE estuvo elevada en los enfermos respecto de los controles; los autores sugirieron que esta determinación podría ser un marcador del asma, aunque no se observaron correlaciones entre los niveles de PCE y la eosinofilia periférica. Este marcador ayudaría a discriminar el asma eosinofílica de otros fenotipos de asma. No obstante, en un estudio, los niveles de PCE fueron semejantes en los pacientes de edad avanzada, asmáticos y sin asma. Otro grupo demostró que la PCE se correlaciona bien con la inflamación de las vías aéreas, pero no con la hiperreactividad bronquial, y que sus niveles aumentan en el asma y también en otras enfermedades atópicas.

CD86 soluble

Los linfocitos T expresan moléculas de superficie (CD28 y CTLA-4) que interaccionan con moléculas de activación de las células presentadoras de antígenos (monocitos y células dendríticas), como las moléculas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Dado que los monocitos y las células dendríticas cumplen una importante función en la presentación de antígenos, se sugirió que los niveles de CD86 soluble (CD86s) podrían estar elevados en los enfermos con asma. En un estudio, la concentración sérica de CD86s fue mucho más alta en los enfermos con asma aguda en comparación con los controles (p = 0.001); en cambio, no se observaron diferencias sustanciales entre los pacientes con asma estable y los controles. El incremento de los niveles de CD86s en los sujetos con asma aguda reflejaría las respuestas inflamatorias de tipo Th1, asociadas con una mayor actividad de los monocitos. De confirmarse estas observaciones, la determinación de los niveles de CD86s podría convertirse en un marcador interesante para conocer la gravedad del asma.

Proteína sérica amiloide A (PAA)

Al igual que la PCR, la PAA es una proteína de fase aguda sintetizada por las células hepáticas en respuesta a diversos estímulos. En un estudio, se encontraron niveles sustancialmente más altos de PAA en los pacientes con asma y con rinitis respecto de los controles (p = 0.002 y p = 0.02, respectivamente). La información sugiere que la determinación de la PAA sería más útil que la valoración de la PCR para la identificación de la inflamación asmática. No obstante, la presencia de niveles altos en los enfermos con rinitis limita su aplicabilidad clínica.

Interleuquina 8

La IL-8 es un agente quimiotáctico para los neutrófilos; sus niveles por lo general se correlacionan con la inflamación neutrofílica y con la gravedad de la enfermedad. En un estudio en 26 adultos con asma neutrofílica, 106 adultos con asma no neutrofílica y 83 controles, se comprobaron niveles mucho más altos de IL-8 en los pacientes con asma neutrofílica respecto de los otros dos grupos de participantes; en cambio, los niveles en los pacientes con asma no neutrofílica y los controles fueron semejantes. En otro estudio, la IL-8 estuvo especialmente elevada en los pacientes con asma grave, en comparación con los enfermos con asma leve o moderada. Los resultados sugieren que el asma grave se asocia con la concentración de IL-8 e, indirectamente, con la neutrofilia. Sin embargo, en otra investigación, la concentración de IL-8 estuvo igualmente elevada en los pacientes con asma y con EPOC.

Interleuquina 6

La IL-6 es una citoquina proinflamatoria que estimula la síntesis hepática de proteínas de fase aguda; indirectamente se correlaciona con la inflamación sistémica, en el contexto de las exacerbaciones agudas del asma. La IL-6 también aumenta en los pacientes con EPOC y se asocia con la declinación de la función pulmonar. En un estudio, la concentración de IL-6 fue mucho más alta en los pacientes con asma neutrofílica que en los enfermos con asma no neutrofílica y los controles. La IL-6 identificaría mejor la inflamación sistémica respecto de la PCR ultrasensible.

Interleuquina 17

La IL-17 es sintetizada por los linfocitos Th 17, predominantes en los pacientes con alergia, respecto de los enfermos no alérgicos. La IL-17 participaría en el cambio de clase de inmunoglobulinas estimulando la síntesis de IgE por parte de los linfocitos B. Diversos estudios sugirieron que los linfocitos Th 17 tendrían un papel etiopatogénico importante en el asma al inducir la migración de las células de músculo liso y la remodelación bronquial. En un estudio, los niveles de IL-17 estuvieron considerablemente elevados en los pacientes con asma grave, en comparación con los enfermos con asma leve o moderada. El tabaquismo parece afectar la concentración de IL-17.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)

El TNF-alfa es otra citoquina proinflamatoria relacionada con la inflamación sistémica, característica de las exacerbaciones agudas del asma. Sin embargo, en un estudio no se observaron diferencias importantes en los niveles séricos del TNF-alfa entre los pacientes con asma neutrofílica, los enfermos con asma no neutrofílica y los controles sanos. En cambio, en otra investigación, la concentración de IL-17 fue significativamente mayor en los pacientes con asma grave que en los individuos con asma de menor gravedad y los controles. Por el momento, no se dispone de datos específicos en relación con esta citoquina en los enfermos de edad avanzada con asma; tampoco hay estudios de comparación entre los enfermos con asma y EPOC.

Neopterina

La neopterina es sintetizada por los macrófagos activados y es un marcador de la activación del sistema inmunitario. En un trabajo, los niveles séricos de la neopterina fueron mucho más altos en los pacientes con asma no alérgica respecto de los enfermos con asma alérgica y los controles. De hecho, en el asma no alérgica participan esencialmente los linfocitos Th 1; en este contexto, los niveles más altos de neopterina reflejarían la mayor actividad de los macrófagos. Sin embargo, en un estudio, los niveles de neopterina se elevaron en relación con la edad, un fenómeno que limitaría la utilidad clínica de este marcador.

YKL-40

Si bien los mamíferos no sintetizan quitina, producen quitinasas. Estas enzimas tendrían una función de defensa contra los patógenos protegidos por quitina. La YKL-40 es una proteína similar a la quitina, sin actividad quitinasa. En un trabajo, los niveles de YKL-40 estuvieron sustancialmente incrementados en los pacientes con asma respecto de los controles. Además, la concentración de YKL-40 se correlacionó en forma directa con la concentración sérica de IgE total y con la eosinofilia en la sangre periférica. La información en conjunto sugiere que YKL-40 intervendría en la etiopatogenia del asma o que sería un marcador de la gravedad de ésta. Sin embargo, los resultados de otros estudios no coincidieron con las primeras observaciones. Un grupo halló una asociación entre los niveles de YKL-40 y la migración de las células de músculo liso en 40 adultos con asma. De acuerdo con estos hallazgos, la proteína participaría en el proceso de remodelación bronquial. Se carece de información para los enfermos asmáticos de edad avanzada.

Leucolisina

La leucolisina es una metaloproteinasa que se expresa sólo en las células granulocíticas, de linaje mieloide, en especial, en los neutrófilos. La proteína se libera durante la desgranulación de estas células en respuesta a la estimulación con IL-1 e IL-8. En un estudio, los niveles de leucolisina en el suero se correlacionaron con los de IgE total en el suero en los enfermos con asma atópica y con EPOC. Todavía no se dispone de información específica para los pacientes de edad avanzada.

Discusión

La concentración de IgE específica sería de mayor utilidad clínica, respecto de los niveles de IgE total, para la diferenciación entre el asma atópica y la no atópica. Sin embargo, la utilidad de este marcador se reduciría en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes que reciben ciertas formas de tratamiento. Las mismas limitaciones son aplicables a la leucolisina.

La PCR ultrasensible y la PAA serían de mayor utilidad que la PCR común para la identificación de la inflamación de las vías aéreas, pero los niveles de estas proteínas también aumentan en los pacientes con EPOC, neumonía u otras formas de inflamación bronquial.

La IL-8 podría ser un marcador particularmente útil para conocer la gravedad del asma, incluso en los sujetos seniles; sin embargo, no permite distinguir entre el asma y la EPOC. En general, sería más útil que la IL-6, el TNF-alfa y la IL-17. La utilidad diagnóstica de la PCE parece depender de la edad, el sexo y el tratamiento.

Conclusión

Los hallazgos en conjunto sugieren que, aunque algunos marcadores han mostrado resultados alentadores para la identificación de los distintos fenotipos de asma, ninguno de ellos sería estrictamente útil en la práctica, sobre todo en el abordaje de los individuos de edad avanzada.

Ref : NEUMO, GERIAT.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Neumonología