Utilidad de la Administración de 600 mg/día de Quetiapina en Caso de Manía Bipolar Aguda

• AUTOR: Vieta E, Goldberg JF, Paulsson B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Quetiapine in the Treatment of Acute Mania: Target Dose for Efficacious Treatment
• CITA: Journal of Affective Disorders 100(Supl. 1):23-31, 2007
• MICRO: La quetiapina fue eficaz y bien tolerada para el tratamiento de la manía bipolar en monoterapia o terapia combinada; además, el incremento rápido de la dosis para lograr una resolución sintomática es un recurso adecuado.

Introducción y objetivos

La presencia de un episodio maníaco agudo en un paciente con trastorno bipolar requiere una intervención terapéutica inmediata para lograr la estabilización y el alivio sintomático. Con este objetivo, los pacientes deberían recibir la dosis ideal del fármaco escogido lo más rápido posible para maximizar la posibilidad de recuperación. Además, la tolerabilidad del tratamiento es un factor clave y debe tenerse en cuenta cuando se intenta llegar a la dosis deseada. Un esquema de dosificación óptimo permitirá un tratamiento más eficaz.

Los antipsicóticos atípicos son una alternativa de primera línea para el tratamiento de la manía aguda y se prefieren a los antipsicóticos típicos debido a su mejor perfil de tolerancia. No obstante, aún se discute cuál es la dosis más adecuada en estos casos. Al decidir la dosis del antipsicótico atípico a administrar deben tenerse en cuenta numerosos factores como la edad del paciente, la presencia de comorbilidades, el uso concomitante de otros fármacos y la capacidad del paciente para tolerar los posibles efectos adversos de la medicación. Esto debe considerarse, dado que el médico requerirá aumentar la dosis para maximizar la eficacia y, al mismo tiempo, controlar el riesgo de efectos adversos.

La quetiapina es un antipsicótico atípico eficaz y bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con manía aguda que puede emplearse en monoterapia o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo. Este agente brinda rápido alivio sintomático y tiene un perfil de efectos adversos que se asocia con tolerabilidad adecuada en pacientes esquizofrénicos. El objetivo del presente estudio fue analizar los datos disponibles sobre la dosis eficaz de quetiapina para administrar a pacientes adultos con manía bipolar aguda.

Pacientes y métodos

Se incluyeron los datos obtenidos en 4 estudios multicéntricos, efectuados a doble ciego, aleatorizados y de grupos paralelos en los que se comparó la quetiapina frente al placebo. En 2 de los estudios la droga se administró como monoterapia durante 12 semanas y en los 2 restantes se combinó con un estabilizador del estado de ánimo durante 3 y 6 semanas, respectivamente. Los estabilizadores utilizados en los 2 últimos estudios fueron el litio y el ácido valproico.

Participaron pacientes adultos hospitalizados de 18 años como mínimo que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I, según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Todos cursaban un episodio maníaco y tenían antecedentes de al menos un episodio maníaco o mixto. Para participar, los pacientes debían presentar un puntaje en la Young Mania Rating Scale (YMRS) mayor o igual a 20. Asimismo, el puntaje en al menos los 2 tópicos principales de la Clinical Global Impression Bipolar Version Severity of Illnes (CGI-BP) debía ser mayor o igual a 4, lo cual indica un cuadro moderado a grave. Los pacientes permanecieron en el hospital durante los primeros 7 días de tratamiento; luego, se instauró el tratamiento ambulatorio según el criterio del investigador.

En primer lugar se evaluó la eficacia del tratamiento según el cambio del puntaje de la YMRS. La tolerabilidad general fue evaluada según los efectos adversos referidos por los pacientes en cada consulta. Se prestó especial atención a la tolerabilidad correspondiente a los primeros 4 días de escalamiento de la dosis. La dosis eficaz se estimó según la dosis media administrada durante la última semana, es decir, durante los 7 días previos al último puntaje de la YMRS, disponible entre los pacientes que alcanzaron la remisión sintomática. Esta remisión fue definida como una mejoría del 50% o mayor del puntaje de la YMRS.

Resultados

En los estudios sobre monoterapia, 208 pacientes fueron tratados con quetiapina y 195 recibieron placebo. En los 2 estudios restantes, 197 pacientes recibieron quetiapina y ácido valproico, en tanto que 205 fueron tratados con quetiapina combinada con litio. No se observaron diferencias demográficas significativas entre los grupos.

Monoterapia con quetiapina

En total, el 91.8% de los pacientes incluidos en los estudios sobre monoterapia recibieron 400 mg/día de quetiapina desde el día 4. De acuerdo con el análisis de eficacia llevado a cabo, el puntaje de la YMRS mejoró significativamente durante la primera semana de monoterapia y fue superior de manera sustancial en comparación con la administración de placebo. Esto se observó en el día 21 y en el día 84. La proporción de pacientes que respondieron a la quetiapina fue significativamente superior en comparación con la respuesta al placebo. El puntaje inicial de la YMRS entre los pacientes que respondieron y aquellos que no lo hicieron fue similar en el grupo tratado con quetiapina y en el que recibió placebo.

El 87% de los pacientes que respondieron al día 21 recibían 400 a 800 mg/día de quetiapina. Para aquellos que no alcanzaron una disminución mayor del 50% del puntaje de la YMRS, las dosis fueron similares. No obstante, durante la última semana, el grupo de pacientes que no respondió recibió dosis superiores en comparación con el grupo de respondedores. Al analizar los datos obtenidos hasta el día 84 de estudio se observó que el 86% de los sujetos respondedores recibían dosis superiores a 400 mg/día de quetiapina. Entre los no respondedores, el 76.8% fue tratado con dosis mayores de 400 mg/día, en tanto que el 51% recibía 800 mg/día. La dosis media durante la última semana entre los pacientes que respondieron fue 575 ± 175 mg/día en el día 21 y 598 ± 198 mg/día en el día 84.

Las dosis prescritas a los pacientes que presentaron somnolencia fueron algo inferiores en comparación con las administradas a aquellos que no presentaron este efecto adverso. La dosis media durante la última semana calculada el día 21 fue 505 mg/día para los pacientes que refirieron somnolencia y 588 mg/día para los que no lo hicieron. Las dosis correspondientes obtenidas el día 84 fueron 500 mg/día y 618 mg/día, respectivamente.

Terapia combinada con quetiapina y un estabilizador del estado de ánimo

En total, el 80% de los pacientes recibió 400 mg/día de quetiapina el día 4 de estudio. El 59.9% y 56.1% de los sujetos fueron tratados con litio combinado con quetiapina o placebo, respectivamente. La concentración sérica media de litio en ambos grupos fue 0.76 mEq/L y 0.75 mEq/L, en igual orden. El 32.9% y 33.2% de los pacientes incluidos en el grupo tratado con quetiapina o placebo recibieron ácido valproico, respectivamente. La concentración sérica media de ácido valproico fue 66.2 µg/ml y 72.6 µg/ml, en igual orden.

A las 3 semanas de estudio, el puntaje de la YMRS mejoró significativamente entre los pacientes tratados con quetiapina en comparación con los que recibieron placebo. Desde el día 7 de tratamiento se verificó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Asimismo, una proporción sustancialmente superior de pacientes respondió al tratamiento combinado con quetiapina en comparación con el tratamiento combinado con placebo luego de 3 semanas de estudio. No se observaron diferencias significativas respecto de las características iniciales de la enfermedad entre los pacientes que respondieron y aquellos que no lo hicieron. Ambos grupos presentaron un puntaje similar inicial en la YMRS.

El 77% de los pacientes respondedores fueron tratados con dosis de quetiapina mayores de 400 mg/día. En cuanto a los no respondedores, la dosis recibida fue de 400 a 800 mg/día. En el día 21, la dosis media de quetiapina administrada durante la última semana a los respondedores fue 492 ± 204 mg/día.

En el estudio de 6 semanas de duración no se detectó una diferencia significativa del puntaje de la YMRS entre los pacientes que recibieron quetiapina o placebo. La dosis media de quetiapina administrada en este estudio fue 423 ± 173 mg/día. En cambio, la dosis media administrada en el estudio en el que se detectó un efecto terapéutico significativo fue 584 ± 208 mg/día. Es posible que la dosis media utilizada en el estudio de 6 semanas de duración haya sido insuficiente para demostrar una diferencia de eficacia entre la quetiapina y el placebo. Dado que los niveles séricos del estabilizador del estado de ánimo entre ambos grupos fueron similares, éstos no habrían influido sobre la efectividad o la dosificación de la quetiapina.

Los pacientes que presentaron somnolencia tuvieron una mejoría del puntaje de la YMRS similar en comparación con aquellos que no lo hicieron. No se observó una diferencia significativa respecto de la dosis media de quetiapina administrada durante la última semana entre los pacientes que refirieron somnolencia y los que no lo hicieron.

Dosis de quetiapina en la subpoblación de pacientes con síntomas psicóticos al inicio

No se detectaron diferencias significativas de la dosis de quetiapina empleada para tratar a los pacientes con síntomas psicóticos al inicio en comparación con la dosis administrada a aquellos sin esa sintomatología. En los estudios sobre monoterapia, la dosis media de quetiapina administrada a los pacientes respondedores con características psicóticas fue 636 ± 152 mg/día y 660 ± 159 mg/día el día 21 y 84, respectivamente. En los pacientes que respondieron, sin características psicóticas, las dosis respectivas fueron 554 ± 179 mg/día y 575 ± 206 mg/día. En cuanto a los estudios sobre terapia combinada, los resultados fueron similares.

Seguridad y tolerabilidad generales

Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, xerostomía, aumento ponderal, mareos, astenia, faringitis e hipotensión postural. No se registraron efectos adversos nuevos en comparación con lo hallado en estudios efectuados con quetiapina en pacientes esquizofrénicos. El abandono del tratamiento debido a los efectos adversos fue bajo y similar entre los grupos que recibieron quetiapina o placebo. La incidencia de efectos adversos extrapiramidales fue baja y similar entre la quetiapina y el placebo tanto en la monoterapia como en la terapia combinada. Asimismo, la quetiapina y el placebo provocaron una disminución similar de los niveles de prolactina.

En los estudios sobre monoterapia se halló que al final del estudio la quetiapina había provocado un aumento de 1.8 kg en promedio, en tanto que el placebo había ocasionado una disminución de 0.15 kg en promedio. Al final de la terapia combinada, los pacientes que recibieron quetiapina aumentaron 1.97 kg en promedio, mientras que los tratados con placebo, 0.27 kg en promedio. El aumento ponderal no provocó ningún caso de interrupción del tratamiento.

Seguridad y tolerabilidad durante el aumento de la dosis

En general, el aumento de la dosis durante los primeros 4 días de tratamiento fue adecuadamente tolerado. El patrón de efectos adversos correspondiente a esos 4 días fue similar al patrón general observado durante cada estudio. Los efectos adversos más frecuentes durante los primeros 4 días de monoterapia y terapia combinada fueron somnolencia y xerostomía.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente análisis, la dosis recomendada de quetiapina a administrar a pacientes adultos con trastorno bipolar es de 600 mg/día tanto para la monoterapia como para la terapia combinada. La dosis algo inferior administrada a los pacientes que refirieron somnolencia en comparación con los que no la refirieron reflejaría el intento de disminuir este efecto adverso por parte de los médicos. Asimismo, los pacientes sin sintomatología psicótica al inicio del estudio también recibieron dosis algo menores en comparación con aquellos que la presentaron al inicio. Esto indica la probabilidad de que los sujetos con sintomatología psicótica requieran dosis superiores de quetiapina para mejorar su sintomatología.

El perfil favorable de tolerabilidad hallado en los estudios apoya la recomendación de una dosis ideal de quetiapina de 600 mg/día, con un rango de dosis de 400 a 800 mg/día. La incidencia de síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia y abandono del tratamiento con quetiapina fue similar al observado con placebo. Asimismo, la quetiapina fue bien tolerada durante la primera etapa de aumento de la dosis. La dosis eficaz es la que permite lograr la respuesta óptima con una tolerabilidad adecuada. El esquema de dosis flexibles aplicado en los estudios reflejó la práctica clínica habitual y permitió lograr una mejoría sintomática durante la primera semana de tratamiento.

Conclusión

La quetiapina fue eficaz y bien tolerada para el tratamiento de la manía bipolar en monoterapia o terapia combinada. El rápido incremento de la dosis para lograr una resolución sintomática es un recurso adecuado. En pacientes adultos con manía aguda, la dosis de 600 mg/día de quetiapina resulta eficaz, con un rango de dosis efectivo que varía entre los 400 y 800 mg/día. Esto es válido para la monoterapia y para la terapia combinada con un estabilizador del estado de ánimo.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría