Utilidad de la Carbamazepina para el Tratamiento de los Pacientes con Trastorno Bipolar

• AUTOR : Cavender M, Lincoff A
• TITULO ORIGINAL : Thirty Years of Clinical Experience with Carbamazepine in the Treatment of Bipolar Illness: Principles and Practice
• CITA :  CNS Drugs 21(1):47-71, 2007
• MICRO : Es probable que el papel de la carbamazepina para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar aumente cada vez más; no obstante, aún existen cuestiones, relacionadas con su combinación con otros estabilizadores del estado de ánimo y con los antipsicóticos atípicos, que deben ser definidas.

Introducción y antecedentes históricos

Fundamentos para el estudio de la carbamazepina

En 1975 comenzó el estudio de alternativas terapéuticas para los pacientes bipolares refractarios al litio y, en consecuencia, se escogió evaluar la administración del antiepiléptico carbamazepina (CMZ). La droga fue identificada como el agente más potente para el tratamiento de las crisis epilépticas desencadenadas en la amígdala y se planteó su utilidad para la prevención y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Asimismo, otros autores propusieron que la disfunción e hiperexcitabilidad de las estructuras límbicas participaban en la desregulación relacionada con las enfermedades del estado de ánimo y, así, se concluyó la utilidad de la evaluación de la CMZ debido a su acción sobre el sistema límbico. Según lo informado por diferentes neurólogos, la droga mejoraba el estado anímico de los pacientes. Estos datos teóricos y empíricos impulsaron la evaluación de la utilidad de la droga frente a la administración de placebo, con resultados favorables.

Eficacia de la CMZ en pacientes maníacos

Luego de observarse la mejoría de los pacientes tratados con la droga y la aparición de manía ante su reemplazo por placebo, se efectuaron estudios adicionales. Se verificó la utilidad de la CMZ para el tratamiento de los pacientes con manía aguda y para la profilaxis a largo plazo de nuevos episodios. Desde fines de la década de 1980, la droga fue utilizada como estabilizador del estado de ánimo en reemplazo del litio o junto con éste en los pacientes que no respondían al tratamiento. No obstante, en 1995, su lugar fue reemplazado por el ácido valproico, cuya prescripción superó a la del litio.

Motivos actuales de investigación

La utilidad de los diferentes preparados de CMZ actualmente disponibles se evalúa por diferentes motivos: en primer lugar, en 2005 se demostró la eficacia de la CMZ de liberación prolongada para el tratamiento de la manía aguda, aunque muchos estudios presentaron limitaciones metodológicas. Se sugirió la efectividad equivalente o potencialmente superior de la droga en comparación con el litio para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. Además, es probable que la aprobación de la formulación de liberación prolongada aumente su utilización.

Es sabido que gran cantidad de pacientes bipolares no responden de manera adecuada a la monoterapia con los agentes empleados con más frecuencia. En ciertos casos, estos pacientes responderán a la administración de CMZ, que puede administrarse en combinación con otros agentes. Por último, la droga debe considerarse ante la intolerancia al litio y valproato. De acuerdo con lo mencionado, resulta oportuno efectuar una revisión de los datos actuales acerca de la eficacia, los efectos adversos, los predictores de respuesta y el uso clínico de la CMZ.

Espectro de eficacia clínica de la CMZ en el trastorno bipolar

La CMZ de liberación inmediata y su formulación de liberación prolongada son efectivas para el tratamiento de la manía aguda. Si bien sus efectos en los casos de depresión aguda fueron menos evaluados, también se sugirió su eficacia. De acuerdo con los resultados de un estudio previo (Post y colaboradores), existe al menos un subgrupo de pacientes con depresión aguda que responden adecuadamente a la droga. No obstante, no se sabe qué porcentaje de sujetos de la población corresponden a este subgrupo ni se conocen las características clínicas y biológicas asociadas con la respuesta.

En un estudio reciente (Zhang y colaboradores), efectuado en 124 pacientes con trastorno bipolar que presentaban depresión aguda se informó que el 63.8% respondió a la administración de CMZ. No obstante, el mayor nivel de respuesta (84.8%) correspondió a la combinación de la CMZ con la hierba china Free and Easy Wanderer Plus (FEWP). En cuanto a los episodios de manía aguda, las respuestas fueron 87.8% y 93%, respectivamente. Con respecto a la eficacia de la CMZ para la prevención a largo plazo de las recurrencias maníacas o depresivas, se informó un nivel de respuesta similar en comparación con el litio; es decir, la CMZ tiene un perfil clínico similar al del litio y el ácido valproico y en algunos pacientes es útil para la prevención a largo plazo de ambas fases de la enfermedad. No obstante, en ciertos estudios se halló una eficacia preventiva superior para el litio. Por el contrario, la lamotrigina sería el único estabilizador del estado de ánimo con mejor perfil de acción en los casos de depresión en comparación con la manía. Es importante detectar las características de los pacientes que responderán mejor a un determinado agente.

Principios del tratamiento con CMZ

Tratamiento de la manía aguda

El tratamiento de los pacientes hospitalizados con manía aguda puede iniciarse con 400 a 800 mg/día de CMZ. Se aconseja administrar la mayor cantidad de la droga en horario nocturno. El aumento de la dosis puede ser relativamente rápido. Los efectos adversos más frecuentes que limitan este incremento incluyen los mareos, la ataxia y las náuseas. Si los síntomas son leves, puede administrarse una dosis constante hasta que aparezca tolerancia y autoinducción; de lo contrario, la dosis puede reducirse hasta la desaparición de los efectos adversos. La administración de dosis elevadas ocasiona autoinducción completa a las 2 a 3 semanas, momento en el que se deberá aumentar la dosis para mantener el nivel de respuesta. La dosis debe ajustarse a la respuesta y a los efectos adversos. Además, se recomienda analizar la concentración de la droga en la sangre.

En el caso de los pacientes ambulatorios con cuadros maníacos o hipomaníacos menos graves, mayor sensibilidad a la droga o edad avanzada, debe procederse de modo más cuidadoso y conservador para evitar los efectos adversos. La formulación de liberación prolongada puede administrarse 2 veces por día o en una única dosis nocturna.

Tratamiento de la depresión aguda y terapia preventiva

El tratamiento de los pacientes ambulatorios con depresión aguda o con fines preventivos puede iniciarse con dosis bajas de CMZ. Preferentemente, estas dosis se aumentarán lentamente durante las primeras semanas. El inicio del tratamiento con dosis nocturnas de 100 mg a 200 mg de la formulación de liberación prolongada en general no se asocia con efectos adversos. Luego la dosis se aumentará cada 2 a 3 semanas de tratamiento, una vez alcanzada la autoinducción y la tolerancia a los efectos adversos como la sedación. En cuanto a los pacientes con depresión más grave, riesgo de suicidio u hospitalizados, la dosis deberá aumentarse más rápidamente. En el 30% de los sujetos que responden en forma adecuada, el tratamiento a largo plazo puede asociarse con la pérdida de la eficacia debido a la presencia de mecanismos farmacodinámicos de tolerancia. Esto puede observarse luego de 1 a 3 años de remisión. En estos casos se recomienda el aumento de la dosis, el agregado de agentes con diferente mecanismo de acción o la interrupción y reanudación posterior del tratamiento.

Consideraciones farmacocinéticas

La CMZ es metabolizada en el hígado. El metabolito intermedio tiene eficacia antiepiléptica y es responsable, junto con la droga madre, de los efectos adversos. La autoinducción de su metabolismo hepático aumenta la concentración plasmática de su metabolito y éste es inactivado por una enzima sensible a la inhibición por parte del ácido valproico. Es decir, la administración simultánea de CMZ y ácido valproico ocasiona el aumento de este metabolito; asimismo, el ácido valproico desplaza la CMZ de su sitio de unión a proteínas y aumenta la cantidad de droga libre. En consecuencia, a la hora de combinar ambas drogas, se recomienda disminuir la dosis de CMZ, dado que este agente induce su propio metabolismo por parte de la enzima CYP3A4 y el incremento de esta inducción acelera la conversión de la droga en sus metabolitos activo e inactivo. Esto es importante, ya que en los casos de manía aguda puede ocasionar la reaparición de los síntomas luego de 2 a 3 semanas, lo que requerirá el aumento de la dosis. Esta situación puede prevenirse mediante el incremento de la dosis antes de que disminuya la concentración plasmática.

La vida media inicial de los preparados de CMZ de liberación inmediata es de 24 horas. Debido a la inducción enzimática presente a las 2 a 3 semanas de tratamiento, esta vida media disminuye a 8 a 10 horas. Esto depende del esquema de dosificación empleado. Existe gran variabilidad individual en la concentración inicial de aparición de efectos adversos; en consecuencia, se recomienda aumentar lentamente la dosis para lograr la eficacia clínica sin efectos adversos significativos. A diferencia de lo observado en los pacientes tratados debido a la presencia de crisis convulsivas, no es necesaria la evaluación rutinaria de los niveles plasmáticos de la droga; en cambio, la presencia de efectos adversos en pacientes que reciben dosis bajas de CMZ o la ausencia de eficacia o efectos adversos ante la administración de dosis elevadas requerirán la evaluación de los niveles plasmáticos. Este dosaje también será útil para evaluar la adhesión al tratamiento.

Como la CMZ induce a las enzimas microsomales CYP3A4, es probable que el tratamiento simultáneo con drogas metabolizadas por este sistema disminuya sus concentraciones. Entre estos agentes se incluyen algunos empleados para el tratamiento del trastorno bipolar, como los estabilizadores del estado de ánimo, los antipsicóticos, los antidepresivos y los ansiolíticos, y drogas utilizadas para tratar enfermedades médicas generales. Por ejemplo, se informó la disminución del 50% de la concentración de lamotrigina o haloperidol. Asimismo, debe considerarse que la CMZ aumenta el metabolismo de los estrógenos, con lo cual el efecto de los anticonceptivos orales podría disminuir. La administración de inhibidores de las enzimas CYP3A4 puede aumentar la concentración de CMZ hasta niveles tóxicos y ocasionar efectos adversos neurológicos significativos; en consecuencia, es importante averiguar si el paciente consume otras drogas.

Prevención y evaluación de efectos adversos

Los mareos, la ataxia y la diplopía son efectos adversos habituales, dependientes de la dosis y que frecuentemente suceden luego de 2 a 3 horas de la administración de formulaciones de liberación inmediata. Pueden evitarse mediante la disminución de la dosis o el cambio por un compuesto de liberación prolongada. La fatiga y la sedación también son frecuentes y dependen de la dosis; ante su aparición se recomienda disminuir la dosis, aguardar hasta la autoinducción o cambiar por formulaciones de liberación prolongada. Asimismo, es de utilidad iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas de manera lenta de acuerdo con la respuesta clínica o la aparición de efectos adversos. El temblor es raro, depende de la dosis y puede revertirse mediante su disminución. Asimismo, ante la presencia de temblor amplio y la administración simultánea de ácido valproico deben evaluarse los niveles de amoníaco. Los trastornos mnésicos son poco habituales y dependen de la dosis; ante su hallazgo se recomienda la disminución de la dosis o el cambio por un preparado de acción prolongada. Es probable que la potenciación inherente de los receptores de vasopresina ayude a prevenir la disminución de la memoria.

Las erupciones leves son muy frecuentes e idiosincrásicas y pueden ceder ante la interrupción del tratamiento o la administración de antihistamínicos o corticoides. Asimismo, el cambio de la CMZ por oxcarbazepina puede ser de utilidad. Las erupciones graves son infrecuentes, idiosincrásicas y pueden presentar sensibilidad cruzada con otras drogas. Los pacientes requieren la interrupción del tratamiento y la interconsulta con especialistas en dermatología o clínica médica. No se recomienda la reinstauración del tratamiento.

La leucopenia leve a moderada es muy habitual y se relaciona con la dosis. Puede resolverse mediante la disminución de la dosis o el agregado de litio, droga que, a diferencia de la CMZ, aumentaría el nivel del factor estimulante de colonias. La agranulocitosis y la anemia aplásica son infrecuentes e idiosincrásicas y obligan a interrumpir el tratamiento, efectuar interconsultas y brindar tratamiento de sostén.

El incremento ponderal es infrecuente e idiosincrásico y puede solucionarse mediante el agregado de topiramato o zonizamida o el cambio por un agente que no ocasione este incremento como lamotrigina u oxcarbazepina. No obstante, rara vez representa un problema importante.

El aumento asintomático de las transaminasas hasta 3 veces sus valores normales es frecuente en pacientes que reciben CMZ y otros fármacos antiepilépticos sin que requiera la interrupción de la terapia. En cambio, incrementos mayores o sintomáticos deben acompañarse de la interrupción del tratamiento.

La hiponatremia es ocasional y se relaciona con la dosis. Puede resolverse mediante su disminución, el agregado de litio o del antibacteriano demeclociclina. Los factores de vulnerabilidad abarcan el sexo femenino, la mayor edad y el uso de dosis elevadas de la droga. La supresión tiroidea es muy común y se relaciona con la dosis. No requiere tratamiento, dado que puede observarse correlación con la mejor respuesta. Los suplementos tiroideos son necesarios en escasas ocasiones.

En cuanto a los efectos teratogénicos de la CMZ, se informó que ocasionalmente y según la dosis administrada, puede provocar espina bífida y alteraciones craneofaciales. Es recomendable administrar previamente dosis elevadas de ácido fólico y evitar el tratamiento combinado, en especial con ácido valproico. La hepatitis es rara e idiosincrásica y obliga a interrumpir el tratamiento si los niveles de enzimas triplican el límite normal o ante la presencia de síntomas.

Correlatos de respuesta a la CMZ en los pacientes con trastorno bipolar

La CMZ disminuye el recambio de dopamina en animales y, en consecuencia, reduce el nivel del metabolito dopaminérgico ácido homovanílico en el líquido cefalorraquídeo luego de la administración de probenecid. No obstante, se considera que su efectividad antidepresiva es superior ante la presencia inicial de niveles bajos de ácido homovanílico en líquido cefalorraquídeo. Asimismo, la respuesta será mejor en los sujetos con depresión inicialmente más grave y menor cronicidad. A diferencia de lo sugerido en una revisión (Hayes y colaboradores, 1991), no se comprobó que los síntomas psicosensoriales, frecuentemente asociados con las crisis parciales complejas, sean correlato confiable de respuesta aguda a la CMZ.

El efecto antidepresivo de la CMZ no se asemeja al de los agentes antidepresivos clásicos, lo cual puede relacionarse con su perfil único de eficacia. Por ejemplo, la droga aumenta los niveles corticales de los receptores beta adrenérgicos y los niveles urinarios de cortisol libre. Debido a que en el trastorno por estrés postraumático se observa la disminución de los niveles de glucocorticoides y el aumento de los niveles de receptores, es necesario evaluar la utilidad de la droga al respecto.

De acuerdo con lo informado en un estudio previo (Ketter y colaboradores), la CMZ disminuiría la actividad cerebral frontal y paralímbica. Se halló que los pacientes depresivos con patrón atípico de hipermetabolismo basal en estas regiones responden mejor a la droga en comparación con los sujetos con el patrón más característico de hipometabolismo, que responden mejor a la nimodipina y la lamotrigina. Es decir, ningún paciente con el patrón clásico de hipometabolismo respondió al tratamiento con CMZ.

Se halló que los individuos con trastorno bipolar de tipo I responden mejor a la administración de litio en comparación con la CMZ; en cambio, se observó respuesta superior a la CMZ en los sujetos con trastorno bipolar de tipo II, en los cicladores rápidos, aquellos que presentaron abuso de sustancias y los pacientes con delirios incongruentes con el estado de ánimo. Asimismo, los sujetos con depresión esquizoafectiva también respondieron mejor a la administración de CMZ. Se sugirió que, en comparación con los pacientes que responden al litio, los que responden a la CMZ tienen más probabilidades de presentar antecedentes negativos de trastorno bipolar en parientes de primer grado. Asimismo, se asoció la respuesta a la CMZ con el antecedente de uso indebido de alcohol.

Indicaciones alternativas de la CMZ

En varios estudios se sugirió que la droga es efectiva para el tratamiento de los pacientes con trastorno esquizoafectivo y no en aquellos con esquizofrenia crónica. Asimismo, se indicó su efectividad en diferentes síndromes asociados con agresión y descontrol, en los trastornos del sueño y en el trastorno por estrés postraumático. De acuerdo con los datos existentes, la droga podría ser útil para el tratamiento de los pacientes con dependencia de cocaína, en especial aquellos con comorbilidad con trastornos del estado de ánimo. Por último, la combinación de litio con CMZ sería potencialmente útil para el tratamiento de los pacientes cicladores rápidos, sobre todo los que presentan trastorno bipolar de tipo II y comorbilidad con trastorno esquizoafectivo y abuso de sustancias.

Conclusión

Es probable que el uso de la CMZ para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar se incremente cada vez más. No obstante, aún existen cuestiones farmacoterapéuticas relacionadas con su combinación con otros estabilizadores del estado de ánimo y con los antipsicóticos atípicos que deben ser definidas. Según los autores, es necesario especificar cuáles son las drogas más apropiadas para administrar a los pacientes con trastorno bipolar y cuál es el modo de administración y combinación adecuado para lograr la eficacia máxima. Asimismo, deben evaluarse en profundidad las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de los niños y adolescentes con trastorno bipolar. Las investigaciones futuras permitirán la evolución continua y la definición precisa del papel de la CMZ y su utilización más efectiva para el tratamiento de los pacientes bipolares.

Especialidad: Bibliografía