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Utilidad de la Goserelina Después de la Quimioterapia Adyuvante en Mujeres Premenopáusicas con Cáncer de Mama Primario
- AUTOR:Kaufmann M, Graf E, Schumacher M y colaboradores
- TITULO ORIGINAL:A Randomised Trial of Goserelin versus Control After Adjuvant, Risk-Adapted Chemotherapy in Premenopausal Patients with Primary Breast Cancer – GABG-IV B-93
- CITA: European Journal of Cancer 43(16):2351-2358, Nov 2007
- MICRO: No se encontraron ventajas con respecto a la supervivencia libre de eventos con el agregado de goserelina después de la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores hormonales negativos y aquellas con tumores con receptores hormonales positivos y ganglios linfáticos positivos.
Introducción
Como alternativa a la ablación ovárica permanente por ooforectomía quirúrgica o radioterapia, se propuso la utilización de los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLLH) en las mujeres premenopáusicas con cáncer primario de mama, para mejorar la supervivencia global y la supervivencia libre de recaídas. El German Adjuvant Breast Cancer Study Group (GABG) comenzó en 1993 un ensayo clínico aleatorizado para evaluar el papel de la goserelina (un análogo de la HLLH) después de la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo en las pacientes premenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores hormonales (RH) negativos (GABG-IV B-93), que luego en 1997 se amplió para incluir los casos con ganglios linfáticos positivos y con tumores con RH positivos.
En este artículo se exponen los resultados de toda la población estudiada, pero especialmente de las mujeres con cáncer de mama con RH negativos.
Pacientes y métodos
En el GABG-IV B-93, las mujeres premenopáusicas con diagnóstico histológico de cáncer de mama primario fueron divididas al azar para recibir goserelina (3.6 mg por vía subcutánea cada 4 semanas durante 2 años) o ningún tratamiento (grupo control) después de la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo que consistió en 3 ciclos de ciclofosfamida (500 mg/m2), metotrexato (40 mg/m2) y 5-fluorouracilo (600 mg/m2) por vía intravenosa, los días 1 y 8, cada 4 semanas para las pacientes con ninguno a 3 ganglios linfáticos positivos o 4 ciclos de epirrubicina (90 mg/m2) y ciclofosfamida (600 mg/m2) por vía intravenosa cada 3 semanas seguido por 3 ciclos de ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo en aquellas con 4 a 9 ganglios linfáticos positivos.
El estado premenopáusico se definió según la presencia de menstruaciones regulares en los últimos 6 meses o por los niveles hormonales (hormona folículo estimulante < 20 UI/l, LH > 50 pg/ml). La presencia de RH de estrógenos y progesterona en los tumores se determinó bioquímicamente o por un ensayo inmunohistoquímico. Después de la quimioterapia no se registró amenorrea.
Entre los principales criterios de exclusión se encontraron las metástasis a distancia, los tumores T4, la resección quirúrgica incompleta, la resección de menos de 10 ganglios linfáticos axilares, el cáncer de mama contralateral, las neoplasias anteriores (excepto carcinoma de piel de células basales y carcinoma in situ de cuello uterino) y la aleatorización no realizada dentro de los 28 días de la cirugía primaria definitiva.
Las consultas de seguimiento se programaron cada 3 meses los primeros 2 años, cada 6 meses hasta los 5 años y anualmente luego de dicho período. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de eventos (SLE) considerada desde la cirugía primaria definitiva hasta el primer evento (recurrencia locorregional, metástasis, segundo tumor -incluso cáncer de mama contralateral- o muerte). El criterio secundario de valoración fue la supervivencia global (SG), que se definió como el intervalo entre la cirugía primaria definitiva y la muerte por cualquier causa.
En cuanto a la metodología estadística, las tasas de SLE y SG se estimaron con las curvas de Kaplan-Meier. El efecto del tratamiento sobre la SLE se estimó como hazard ratio (HR) en el modelo de Cox, con los intervalos de confianza del 95% (IC). Para las pacientes con tumores con RH positivos y RH negativos se aplicaron dos modelos de Cox multivariados ajustados. Durante el estudio se realizaron dos análisis interinos formales de los efectos del tratamiento sobre la SLE.
Resultados
Entre febrero de 1993 y diciembre de 2000, se aleatorizaron 776 pacientes, 465 con tumores con RH negativos (241 en el grupo control y 224 en el grupo asignado a goserelina) y 311 con tumores con RH positivos incluidas a partir de 1997 (151 en el grupo control y 160 en el grupo tratado con goserelina). En las mujeres con tumores con RH negativos, el 32% tenía hasta 40 años y el 62%, ganglios linfáticos negativos; los tumores fueron > 2 cm de diámetro mayor en el 52% de estas pacientes y el grado histológico fue de 3 en el 59%. Las características iniciales fueron similares entre los grupos.
El 97% de las participantes con tumores con RH negativos en el grupo control y el 96% de aquellas del grupo tratado con goserelina completaron todos los ciclos planificados de quimioterapia. Para toda la población estudiada, el 96% de las mujeres del grupo control y el 95% de las del grupo asignado a goserelina cumplieron los ciclos de quimioterapia planificados.
El punto de corte para el análisis fue junio de 2003, que comprendió un seguimiento de 5.5 años para las pacientes con tumores con RH negativos y de 4 años para aquellas con RH positivos. Entre el 88% y el 90% de las mujeres completaron el seguimiento.
Se produjeron 215 eventos, 143 en las pacientes con tumores con RH negativos (74 en el grupo control y 69 en el grupo asignado a goserelina) y 72 en aquellas con tumores con RH positivos (39 y 33, respectivamente). En los casos con tumores con RH negativos, los primeros eventos fueron la recurrencia locorregional aislada (25 en el grupo tratado con goserelina y 13 en el grupo control), las metástasis a distancia (44 y 59, en igual orden) y la muerte sin recurrencia previa (0 y 2, respectivamente). En toda la población estudiada se produjeron 104 fallecimientos, 85 en las mujeres con tumores con RH negativos (44 en el grupo que recibió goserelina y 41 en el grupo control).
Las tasas de SLE a 5 años en todas las pacientes fueron del 71% (IC 66-76%) para el grupo asignado a goserelina y del 68% (IC 62-73%) para el grupo control. El HR no ajustado de la goserelina en comparación con el grupo control de las pacientes con tumores con RH negativos y con RH positivos fue de 0.92 (IC 0.70-1.21, p = 0.54). En las mujeres con tumores con RH negativos, el HR ajustado de la goserelina respecto del grupo control fue de 1.01 (IC 0.72-1.42, p = 0.97). En las pacientes con tumores con RH positivos, el HR ajustado de la goserelina en comparación con el grupo control fue de 0.77 (IC 0.47-1.24, p = 0.27).
Las tasas de SG a 5 años en toda la población de mujeres estudiada fueron del 86% en el grupo tratado con goserelina y del 85% en el grupo control. Con 104 muertes (13%) acaecidas hasta el momento, es prematuro realizar un análisis definitivo sobre la SG, destacan los autores.
La goserelina debió interrumpirse por razones médicas distintas a la muerte o la recurrencia en 24 pacientes. En el grupo control, se informaron efectos adversos graves relacionados con la quimioterapia en 17 mujeres, mientras que en el grupo asignado a goserelina fueron 14. No hubo defunciones durante la administración de la medicación en estudio.
Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados de su estudio no mostraron ventajas con respecto a la SLE con el agregado de goserelina después de la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo en las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama primario con RH negativos. Destacan que, a diferencia de la mayoría de otros ensayos, tampoco fueron capaces de demostrar una mejoría significativa con el agregado de goserelina a la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo en el grupo de pacientes con tumores con RH positivos y ganglios linfáticos positivos. Si bien es esperable una ventaja teórica con el tratamiento con goserelina, pocos investigadores realizaron estudios comparativos con esta terapia en los subgrupos de alto riesgo (tumores con RH positivos y ganglios linfáticos positivos), como se hizo en el presente ensayo, y los que lo hicieron obtuvieron resultados similares, señalan.
Las pruebas disponibles indican que la goserelina parece ser una opción interesante para las pacientes premenopáusicas con tumores con RH positivos, cuando se utiliza sola. Sin embargo, no hay datos concluyentes acerca de su utilidad después de la quimioterapia en las mujeres con tumores con RH positivos y ganglios linfáticos positivos mayores de 40 años, mientras que no se evaluó en los casos con tumores con RH negativos.
En conclusión, no se encontraron ventajas con respecto a la SLE con el agregado de goserelina después de la quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo en las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama primario con RH negativos y en aquellas con tumores con RH positivos y ganglios linfáticos positivos. Los resultados obtenidos no avalan el uso general de goserelina después de la quimioterapia adyuvante en las pacientes premenopáusicas con cáncer de mama primario.
Especialidad: Bibliografía - Oncología