Utilidad de la Memantina para la Terapia de Pacientes con Enfermedad de Alzheimer Moderada a Grave

• TITULO :  Utilidad de la Memantina para la Terapia de Pacientes con Enfermedad de Alzheimer Moderada a Grave
• AUTOR : Nakamura Y, Kitamura S, Matsui D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease: Results of a Pooled Analysis of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials in Japan
• CITA :  Expert Opinion on Pharmacotherapy 15(7):913-925, May 2014
• MICRO : La memantina es un antagonista de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato empleado para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave. Sus beneficios se observaron en pacientes residentes en países orientales y occidentales.

Introducción y Objetivos

El envejecimiento de la población es creciente y se asocia con un aumento notorio de la incidencia de demencia vinculada con la enfermedad de Alzheimer (EA). Esto implica la necesidad de contar con tratamientos satisfactorios. La seguridad y la eficacia del empleo de memantina para el tratamiento de los pacientes con EA fueron informadas en numerosos estudios. La droga es utilizada hace unos 10 años para dicha indicación y se encuentra aprobada desde 2011 para el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave residentes en Japón.

El mecanismo de acción de la memantina consiste en el antagonismo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Su administración se asoció con una mejora del resultado de la Severe Impairment Battery (SIB-J) relacionada con la dosis. Los beneficios de la droga también fueron observados ante la aplicación de la Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus-Japanese version (CIBIC plus-J), aunque la diferencia frente al placebo no fue significativa. La memantina también mejoró el resultado de la escala SIB-Language (SIB-L) y del 12-item Neuropsychiatric Inventory (NPI), aunque estos últimos resultados se obtuvieron en la población europea.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con memantina en pacientes con EA residentes en Japón. Los autores prestaron especial atención al efecto de la droga sobre la cognición, el lenguaje, la comunicación y la conducta.

Pacientes y Métodos

Se analizó la información obtenida en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo realizados en pacientes ambulatorios de origen Japonés de 50 años o más que presentaban EA moderada a grave. Uno de los estudios fue en fase II e incluyó 315 participantes, en tanto que el estudio restante fue en fase III y se llevó a cabo en 432 participantes. En ambos estudios se incluyó un período inicial de observación durante el cual los pacientes recibieron placebo. La etapa de tratamiento a doble ciego tuvo 24 semanas de duración e incluyó la administración de memantina o placebo. La dosis inicial de memantina fue de 5 mg/día, en tanto que la dosis de mantenimiento fue de 10 o 20 mg/día. No obstante, sólo se incluyeron los 321 pacientes que recibieron 20 mg del fármaco, además de 319 pacientes que recibieron placebo. Las evaluaciones se llevaron a cabo en forma periódica, cada 4 semanas.

El diagnóstico de EA se llevó a cabo de acuerdo con los criterios incluidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM). Además, se aplicaron los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders y la Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. Sólo se incluyeron pacientes con hallazgos radiológicos acordes con el diagnóstico de EA. Durante la selección de los pacientes se tuvo en cuenta el puntaje de la Mini-Mental State Examination (MMSE) y el Functional Assessment Staging of Alzheimer’s disease (FAST). Los efectos de la memantina sobre la conducta fueron evaluados mediante la Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD), una subescala de la CIBIC plus-J. La función cognitiva se evaluó según el resultado de la SIB-J, en tanto que la SIB-L se aplicó para valorar el lenguaje. Además de la aplicación de escalas, los autores calcularon la disminución absoluta del riesgo, definida como la diferencia entre los grupos en términos de índice de respuesta, y el número necesario para tratar (NNT).

Para evaluar la seguridad del tratamiento se analizó la incidencia de eventos adversos y reacciones adversas. Además, a los pacientes se les efectuaron evaluaciones físicas generales, electrocardiogramas, evaluaciones oftalmológicas y de laboratorio. Los eventos adversos fueron registrados de acuerdo con las pautas incluidas en la versión japonesa del Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Resultados

Un total de 321 pacientes recibieron 20 mg/día de memantina y 319, placebo. Los grupos no difirieron significativamente en términos de características demográficas. La administración de memantina se asoció con resultados estadísticamente superiores en comparación con el uso de placebo al evaluar el funcionamiento cognitivo. Los resultados de la SIB-J indicaron ventajas ante el empleo de memantina a las 4, 12 y 24 semanas de tratamiento. Las diferencias entre ambos grupos fueron significativas en términos de atención, praxis, capacidad visuoespacial y lenguaje. El resultado de la SIB-L-J mostró la superioridad significativa de la memantina en comparación con el placebo. En este caso se observó el empeoramiento del puntaje de dicha escala en el 33.3% de los pacientes que recibieron placebo y en el 10.5% de los tratados con memantina.

La evaluación de los sujetos con un puntaje menor o igual a 20 en la SIB-L-J al inicio del estudio indicó una frecuencia significativamente menor de empeoramiento de dicho puntaje ante la administración de memantina luego de 24 semanas de seguimiento. Entre los pacientes con un puntaje inicial mayor de 20 en la SIB-L-J, el empeoramiento de dicho puntaje tuvo lugar en el 28.4% y 19.6% de los pacientes que recibieron memantina o placebo, respectivamente. Dichos hallazgos permiten indicar una incidencia de empeoramiento significativamente inferior entre los individuos tratados con memantina. El NNT correspondiente a los pacientes que no empeoraron en cuanto al lenguaje fue 3.6 en el grupo con un puntaje inicial menor o igual a 20 en la SIB-L-J y 14 para los pacientes con un puntaje mayor de 20 en dicha escala.

El tratamiento con memantina se asoció con un empeoramiento significativamente menor en comparación con la administración de placebo al evaluar el puntaje de la CIBIC plus-J en la semana 24 de seguimiento. El análisis de los cambios del puntaje de la BEHAVE-AD indicó una mejora estadísticamente significativa ante la administración de memantina, en comparación con el placebo, en las semanas 12 y 24 de estudio. Dicha superioridad tuvo lugar al considerar los dominios correspondientes a las alteraciones de la actividad y a la agresividad. Además, la memantina fue significativamente superior que el placebo para inhibir la aparición de nuevos episodios de agresividad en pacientes sin dicho síntoma al inicio del estudio. No se hallaron diferencias significativas entre la memantina y el placebo en cuanto a la incidencia general de eventos adversos. Los cuadros observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron la constipación, las caídas y el insomnio, entre otros.

Discusión

Los resultados obtenidos en el presente análisis permiten indicar que la memantina es un fármaco significativamente superior, en comparación con el placebo, para el tratamiento de los pacientes con EA residentes en Japón. La droga se asoció con un empeoramiento conductual significativamente inferior respecto del placebo. Lo mismo se observó en la evaluación del lenguaje, la cognición visuoespacial, la atención y la praxis. Dichos resultados coinciden con lo informado en otros estudios.

La afectación del lenguaje es un problema importante para los pacientes con EA. La SIB-L es una herramienta eficiente y fiable para la evaluación del lenguaje en pacientes con EA moderada a grave. Los resultados de la SIB-L-J indicaron que la administración de memantina disminuye el empeoramiento del lenguaje en pacientes con EA, en comparación con el placebo. Estos hallazgos coinciden con lo informado en otras investigaciones.

Los efectos de la memantina sobre la conducta fueron evaluados en diferentes estudios aleatorizados. Los resultados indicaron una mejora significativa de la agitación y la agresión evaluada mediante la aplicación del NPI. La aplicación de esta evaluación equivale a la valoración de la agresividad mediante la BEHAVE-AD. En coincidencia con los resultados de estudios realizados en países occidentales, el presente análisis indicó una mejora significativa del nivel de agresividad con la administración de memantina.

Entre las limitaciones del presente estudio los autores mencionan que la información sobre el estado de los pacientes se obtuvo mediante la entrevista a los cuidadores. Es posible que la consideración de los datos aportados por los cuidadores como fuente única de información haya resultado insuficiente para conocer los cambios reales de los síntomas clínicos de los sujetos con EA. El análisis realizado tuvo una naturaleza exploratoria y no incluyó la consideración de observaciones múltiples. En consecuencia, es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar los hallazgos obtenidos. Hasta el momento solo se cuenta con información sobre los efectos de la memantina a largo plazo en pacientes con EA de origen japonés en términos de la mejora del resultado de la MMSE.

En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, la administración de memantina a pacientes japoneses resultó eficaz y bien tolerada en presencia de EA moderada a grave. Puede sugerirse que el fármaco brinda beneficios en cuanto al funcionamiento cognitivo. Esto incluye la atención, la praxis, la capacidad visuoespacial y el lenguaje. La droga también resultó eficaz para mejorar la conducta y los síntomas psicológicos, tales como las alteraciones de la actividad y la agresividad. Es sabido que dichos síntomas se asocian con la progresión rápida de la enfermedad y aumentan la carga para los cuidadores y la posibilidad de internación temprana, además de generar un costo elevado. Por lo tanto, resulta de suma importancia contar con estrategias que permitan manejar los síntomas de los pacientes con EA moderada a grave. Dado que la memantina tiene un mecanismo de acción diferente en comparación con los inhibidores de la colinesterasa, su administración puede ser eficaz en ausencia de respuesta adecuada a estos últimos agentes. Es decir, la memantina puede resultar beneficiosa para la monoterapia inicial de los pacientes con EA, así como en presencia de respuesta o tolerabilidad inadecuada a los inhibidores de la colinesterasa. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan corroborar los resultados obtenidos.

Conclusión

La administración de memantina constituye una alternativa terapéutica adecuada para los pacientes con EA moderada a grave.

Especialidad: Bibliografía - Neurología