Utilidad de la Microdosificación en Estudios de Fase 0

• AUTOR : Croft M, Keely B, Lappin G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Predicting Drug Candidate Victims of Drug-Drug Interactions, Using Microdosing
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(4):237-246, Abr 2012
• MICRO : Existen diferentes técnicas de experimentación que permiten predecir la farmacocinética de un agente en los seres humanos antes de comenzar los estudios de fase I; entre éstas se incluye la microdosificación, que consiste en la administración de dosis subterapéuticas con el fin de observar la farmacodinamia de la nueva molécula química en voluntarios sanos.

Introducción y objetivos

La creación de una nueva molécula química puede verse truncada por el descubrimiento posterior de un perfil farmacocinético desfavorable; esto genera la pérdida de los recursos invertidos hasta ese momento. Por este motivo, existen diferentes técnicas de experimentación que permiten predecir la farmacocinética de un agente en los seres humanos antes de comenzar los estudios de fase I. Entre estas técnicas se incluye la microdosificación, que consiste en la administración de dosis subterapéuticas con el fin de observar la farmacodinamia de la nueva molécula química en voluntarios sanos. Las características farmacológicas observadas ante la administración de microdosis servirán para predecir la cinética del fármaco ante la administración de dosis terapéuticas. Este tipo de estudios se denominan de fase 0 y su realización es menos costosa y más rápida que los estudios clínicos de fase I debido al empleo de dosis bajas y a que no se requiere una monitorización toxicológica exhaustiva.

Una cuestión importante a la hora de elaborar una nueva molécula química es su modo de interacción con otras drogas, ya que puede tener consecuencias significativas. En el presente estudio se aplicó el principio de microdosificación para predecir las interacciones farmacológicas en estudios clínicos de fase 0. La afectación de la farmacocinética de la nueva molécula o de la droga coadministrada puede vincularse con la modificación de la actividad de enzimas como las integrantes del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) y de transportadores como la glucoproteína P (Gp P). La microdosis administrada consiste en el 1% de la dosis terapéutica como máximo; por lo tanto, la posibilidad de observar efectos de la nueva molécula química sobre los transportadores y las enzimas es limitada. En cambio, podrán observarse efectos de otras drogas sobre la nueva molécula administrada en microdosis.

El presente estudio tuvo el fin de evaluar si la farmacocinética de 4 compuestos administrados en microdosis se vería afectada por la coadministración de dosis activas de inhibidores del CYP o la Gp P. Los compuestos seleccionados para representar una nueva molécula química en fase 0 de estudio fueron el midazolam, la tolbutamida, la cafeína y la fexofenadina. Los primeros tres son metabolizados por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP1A2, respectivamente, en tanto que la tolbutamida es transportada por la Gp P. La administración de microdosis de dichos compuestos tuvo lugar antes y después de la administración de dosis terapéuticas de ketoconazol y fluvoxamina. Mientras que el ketoconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 y la Gp P y un inhibidor moderado del CYP2C9, la fluvoxamina es un inhibidor potente del CYP1A2 y moderado del CYP2C9. Los análisis se llevaron a cabo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC [high-performance liquid chromatography]), seguida por el empleo del acelerador de espectometría de masa (AMS [accelerator mass spectrometry]). Los compuestos administrados en microdosis fueron marcados con 14C.

Métodos

Participaron 6 hombres sanos de 26 a 51 años, no tabaquistas, con un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2. Todos recibieron, por vía oral, 20 ml de una solución compuesta por microdosis de 14C-cafeína, 14C-midazolam, 14C-tolbutamida y 14C-fexofenadina. Las microdosis fueron de 1.25 mg/ml. Se tomaron muestras de sangre media hora antes de administrar los compuestos y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas posteriores.

La administración de 2 dosis de 200 mg de ketoconazol y de 100 mg de fluvoxamina tuvo lugar diariamente, entre los días 8 y 17 de estudio. El día 15 de estudio se reiteraron las microdosis de los 4 compuestos seleccionados. Una vez más, se tomaron muestras de sangre antes y después de la administración. Las muestras fueron analizadas con el fin de detectar los compuestos marcados con 14C mediante HPLC y AMS. Una vez finalizado el estudio clínico se llevó a cabo la genotipificación de CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4. Los parámetros farmacocinéticos de interés fueron la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo transcurrido hasta alcanzar la Cmáx (Tmáx), la vida media terminal (t1/2), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABCt) y el ABC desde el tiempo 0 hasta el infinito (ABCinf).

Resultados

Luego de 6, 8, 12 y 18 horas de administración de la microdosis de midazolam, la concentración plasmática fue mayor que el límite de cuantificación (LOQ [limit of quantification]) de 5.75 pg/ml en los 6 participantes y en 5, 4 y 3 de ellos, respectivamente. La administración simultánea de ketoconazol y fluvoxamina generó concentraciones mayores que el LOQ en los 6 participantes a las 36 horas de seguimiento, y en 5 y 4 de ellos a las 48 y 72 horas, en igual orden. La administración de ketoconazol y fluvoxamina generó un aumento significativo del ABCinf y de la t1/2 del midazolam.

Las concentraciones plasmáticas de tolbutamida fueron mayores que el LOQ de 5.84 pg/ml en los 6 participantes a las 36 horas de seguimiento, en 5 participantes a las 48 horas de seguimiento y en 2 participantes a las 72 horas de seguimiento. La administración de ketoconazol y fluvoxamina se asoció con concentraciones plasmáticas mayores que el LOQ en los 6 participantes a las 72 horas de seguimiento y con un aumento del ABCinf y de la t1/2 de la tolbutamida, aunque estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos.

Todos los participantes presentaron concentraciones plasmáticas de cafeína mayores que el LOQ de 5.21 pg/ml luego de 18 horas de seguimiento. A las 24 y 36 horas de la administración de las microdosis, 4 y un participantes presentaron concentraciones mayores que el LOQ, respectivamente. La coadministración de ketoconazol y fluvoxamina se asoció con concentraciones mayores que el LOQ a las 72 horas de seguimiento en todos los participantes. Además, estas drogas generaron un aumento significativo del ABCinf y de la t1/2 de la cafeína.

La concentración plasmática de fexofenadina fue mayor que el LOQ de 5.15 pg/ml en 6, 5, 4 y 2 participantes luego de 8, 12, 18 y 24 horas de administradas las microdosis, respectivamente. La coadministración de ketoconazol y fluvoxamina se asoció con la obtención de concentraciones plasmáticas mayores que el LOQ en todos los participantes a las 24 horas de seguimiento y en 4, 3 y un participantes a las 36, 48 y 72 horas de seguimiento, en igual orden. Además, la fluvoxamina y el ketoconazol aumentaron significativamente el ABCinf de la fexofenadina, en tanto que aumentaron la t1/2 de esta droga de manera no significativa.

Discusión

En el presente estudio se administraron microdosis de midazolam, tolbutamida, cafeína y fexofenadina en forma simultánea, lo cual podría asociarse con interacciones farmacológicas entre estos compuestos. No obstante, estas interacciones resultan muy improbables, ya que se administraron dosis muy bajas de las drogas. La coadministración de ketoconazol y fluvoxamina se asoció con modificaciones farmacocinéticas en términos del ABC y la t1/2. En algunos casos, la variación de la t1/2 dependió significativamente del intervalo de tiempo considerado al efectuar las estimaciones. Dadas las dificultades inherentes a la comparación de la t1/2, el ABC se considera un parámetro más concluyente. La farmacocinética de los compuestos administrados en microdosis coincidió con la información existente.

En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, la administración de fluvoxamina y ketoconazol aumentó significativamente la Cmáx, el ABCinf y la t1/2 del midazolam, en tanto que no modificó el Tmáx. Los autores consideran que la magnitud de aumento de la Cmáx y el ABC del midazolam ante la administración de ketoconazol hallada en el presente estudio es equivalente en comparación con lo informado en otros estudios en los cuales se emplearon dosis mayores de midazolam. El aumento de la Cmáx coincide con la inhibición del CYP3A y del metabolismo de primer paso hepático de la droga.

En cuanto a la tolbutamida, su coadministración con ketoconazol y fluvoxamina se asoció con un aumento significativo de la Cmáx, en tanto que el ABCt y el ABCinf no se modificaron en forma significativa. Este hallazgo coincide con lo informado en estudios previos. La tolbutamida es metabolizada principalmente por el CYP2C9. El efecto del ketoconazol y la fluvoxamina sobre esta isoenzima es débil en comparación con su efecto sobre el CYP3A4, el CYP1A2 y la Gp P. En consecuencia, puede sugerirse un nivel bajo de interacción entre la tolbutamida, el ketoconazol y la fluvoxamina.

La coadministración de ketoconazol y fluvoxamina generó un aumento significativo del ABCt y de la t1/2 de la cafeína, lo cual coincide con los resultados de un estudio anterior. El cambio del ABC coincide con la prolongación significativa de la t1/2 de la droga. A su vez, estos cambios reflejan la disminución de la depuración plasmática de la cafeína vinculada con la inhibición del CYP1A2.

El ABCt y la Cmáx de la fexofenadina aumentaron luego de la administración de ketoconazol y fluvoxamina, lo cual coincide con los resultados de estudios previos. Estos hallazgos se vinculan con la inhibición del transportador Gp P, el aumento consiguiente de la absorción y de la Cmáx de la droga. En cambio, no se observaron indicios de inhibición de la eliminación de la fexofenadina.

Como ya se mencionó, una vez que finalizó el estudio, los participantes fueron evaluados para conocer el genotipo CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C9. Ninguno de ellos fue metabolizador lento o rápido para CYP1A2 o CYP3A4. No obstante, el participante 3 presentó el genotipo CYP2C9*1/*3, en tanto que el participante 4 presentó el genotipo CYP2C9*1/*2. Esto resultó en la obtención de un ABC doble para la tolbutamida para el participante 3 en comparación con el resto de los sujetos, probablemente como resultado de un nivel más lento de metabolización de la droga. En cuanto al participante 4, los resultados obtenidos fueron similares. Tanto para el participante 3 como para el paciente 4 se obtuvieron ABC dobles en comparación con los sujetos restantes ante la coadministración de ketoconazol y fluvoxamina. Lo anterior permite indicar que la microdosificación puede emplearse en estudios de genotipificación.

Conclusión

La farmacocinética de la cafeína, el midazolam, la fexofenadina y la tolbutamida, utilizados en microdosis, se vio afectada de manera significativa por la coadministración de ketoconazol y fluvoxamina. Estos resultados coincidieron en términos cuantitativos con lo hallado en estudios efectuados mediante el empleo de dosis estándares de las drogas. Por lo tanto, la microdosificación podría emplearse para el estudio de las interacciones farmacológicas y para la genotipificación en forma previa a la realización de estudios clínicos de fase I. No obstante, debe tenerse en cuenta que la microdosificación sirve para evaluar la influencia de una droga determinada sobre una nueva molécula química, pero no permite valorar interacciones dependientes de las dosis. Por último, la microdosificación también podría resultar útil para estudiar las interacciones farmacológicas y los efectos de una enfermedad sobre la farmacocinética de una droga en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que es una técnica segura y eficaz.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología