Utilidad de la Pirfenidona en los Pacientes con Fibrosis Pulmonar

• TITULO ORIGINAL : Utilidad de la Pirfenidona en los Pacientes con Fibrosis Pulmonar
• AUTOR : Meyer K, Decker C
• TITULO : Role of Pirfenidone in the Management of Pulmonary Fibrosis
• CITA : Therapeutics and Clinical Risk Management 13:427-437, Abr 2017
• MICRO : Algunas formas de enfermedad pulmonar intersticial se presentan con fibrosis pulmonar, asociada con declinación progresiva de la función pulmonar, deterioro de la calidad de vida y muerte. La pirfenidona es un antifibrótico que retrasa la declinación de la capacidad vital forzada; sin embargo, debido a que causa efectos adversos graves, los pacientes deben ser estrictamente controlados.

Introducción

La fibrosis pulmonar, caracterizada por el remodelado de las vías aéreas terminales, los alvéolos y las estructuras vasculares, con compromiso de las unidades de intercambio de gases, es el resultado final de muchas formas de enfermedad pulmonar intersticial (EPI). La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la forma de neumonía intersticial idiopática más frecuentemente diagnosticada y el tipo más común de fibrosis pulmonar progresiva. Si bien el patrón de neumonía intersticial usual (NIU) en el estudio histopatológico de pulmón es característico de la FPI, este patrón o uno semejante también pueden observarse en otras formas de EPI, como la enfermedad pulmonar asociada con trastornos del tejido conectivo y la neumonitis por hipersensibilidad crónica fibrosante. Por lo tanto, antes de establecerse el diagnóstico de FPI se deben descartar otras formas de EPI.

Aproximadamente, la quinta parte de todos los casos de EPI son FPI; la mediana de la supervivencia es de 3 a 5 años, con un índice anual de mortalidad de más de 30 000 por año en los EE.UU. Aunque, en general, la FPI se consideró un trastorno inflamatorio y, por lo tanto, se trató con corticoides e inmunosupresores, los estudios más recientes demostraron que el principal trastorno fisiopatogénico subyacente es el daño de las células epiteliales alveolares, con afectación de las membranas basales alveolares y alteraciones en el depósito de la matriz extracelular por parte de los miofibroblastos; el remodelado y la distorsión de la arquitectura pulmonar normal son los resultados finales del proceso alterado de cicatrización. Los agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores, como también los fármacos citotóxicos, no son eficaces en la FPI; incluso, la terapia con azatioprina parece asociarse con mayor riesgo de mortalidad y otras complicaciones. La FPI se asocia con la edad avanzada, diversas variantes genéticas y ciertos factores ambientales, como la exposición al tabaco, los metales, la materia particulada, la sílice y el material agroambiental.

En octubre de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó el uso de pirfenidona y nintedanib para el tratamiento de la FPI; en los estudios clínicos en fase III, ambos agentes retrasaron considerablemente la declinación de la capacidad vital forzada (CVF). En la actualidad, estos fármacos se consideran la terapia de primera línea para la FPI.

Historia natural y diagnóstico de la FPI

En los trabajos más recientes, la mediana de la supervivencia de la FPI fue de 3 a 5 años; algunos pacientes evolucionan rápidamente luego del diagnóstico, en otros la enfermedad permanece relativamente estable por períodos prolongados y, en otros casos, luego de un intervalo de estabilidad, la enfermedad presenta un curso acelerado. En algunos pacientes aparecen, de manera impredecible, exacerbaciones agudas que pueden motivar el deceso en un período breve.

Los estudios epidemiológicos revelaron una variabilidad geográfica importante, de modo que las características étnicas de las poblaciones y la exposición ambiental parecen afectar sustancialmente la progresión de la enfermedad. Si bien la insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte, muchos pacientes fallecen como consecuencia de enfermedad coronaria, embolismo pulmonar o cáncer de pulmón. Los pacientes con fenotipos determinados –por ejemplo, con hipertensión pulmonar grave o fibrosis pulmonar y enfisema– tienen un pronóstico aun más desfavorable. Algunas comorbilidades, como el reflujo gastroesofágico y los trastornos de la respiración asociados con el sueño, complican todavía más la evolución de la FPI.

No se dispone de marcadores clínicos con valor predictivo preciso. El modelo de predicción de riesgo de mortalidad GAP, que considera el sexo (G,gender), la edad (A, age) y dos variables de función respiratoria (P, physiology; CVF y capacidad de difusión de monóxido de carbono [DLCO]), parece particularmente útil para estimar el pronóstico, planificar la mejor estrategia terapéutica y definir el momento oportuno para considerar el trasplante de pulmón. Al igual que en otras EPI crónicas, el agregado al GAP de los cambios en la CVF en 24 semanas y el antecedente de internaciones por complicaciones respiratorias mejora la estimación del riesgo. La estrategia diagnóstica implica descartar cuidadosamente otras formas de EPI; en este contexto, las American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association crearon un algoritmo para la valoración de los pacientes con diagnóstico presuntivo de FPI. Aunque la mayoría de los pacientes refiere disnea con el ejercicio, tos o fatiga, muchos casos asintomáticos se identifican a partir de la detección accidental de alteraciones intersticiales en los estudios por imágenes. El antecedente de enfermedades del tejido conectivo, exposición ambiental u ocupacional y fibrosis inducida por fármacos es importante en términos diagnósticos. Las pruebas de función pulmonar habitualmente muestran un patrón restrictivo, con reducción de la CVF, la capacidad pulmonar total y la DLCO. La presencia de NIU (definitiva, posible o probable) en la tomografía computarizada de alta resolución y el estudio histopatológico ayudan a establecer el diagnóstico definitivo.

La pirfenidona en los trabajos clínicos

El daño del epitelio alveolar y la disrupción de las membranas basales, la liberación de citoquinas profibróticas y proinflamatorias, la activación y la proliferación de miofibroblastos y el depósito de proteínas de la matriz extracelular por las células mesenquimáticas, con destrucción progresiva de la arquitectura pulmonar normal y fibrosis irreversible, son los fenómenos que caracterizan el remodelado aberrante del pulmón. El factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta [transforming growth factor]) y los factores profibróticos de crecimiento participan de manera decisiva en este proceso.

La pirfenidona es un agente antiinflamatorio y antifibrótico que se utiliza por vía oral. En modelos con animales atenuó el daño pulmonar asociado con la bleomicina; además, la pirfenidona suprime la diferenciación de los miofibroblastos inducida por el TGF-beta y la actividad fibrogénica de los fibroblastos pulmonares de los seres humanos.

En los estudios en fase III, controlados con placebo y aleatorizados, la pirfenidona y el nintedanib cumplieron los criterios principales de valoración, motivo por el cual ambos fármacos fueron aprobados en 2014 por la FDA. En un estudio clínico japonés en fase III, la pirfenidona redujo significativamente el criterio principal de valoración (declinación de la CVF) y el criterio secundario de valoración (supervivencia libre de progresión). En el estudio CAPACITY 004, aunque no en el CAPACITY 006, la pirfenidona se asoció con la supresión de la declinación de la CVF, motivo por el cual la droga fue aprobada en diversos países del mundo para el tratamiento de la FPI. En el estudio en fase III ASCEND, realizado a solicitud de la FDA, se incluyeron 555 pacientes con FPI asignados al tratamiento con pirfenidona, en dosis de 2403 mg por día, o placebo. La pirfenidona redujo en un 47.9% el riesgo de declinación de la CVF > 10% (criterio principal de valoración); además, atenuó la declinación de la distancia caminada en la prueba de caminata de 6 minutos y mejoró la supervivencia libre de progresión (dos criterios secundarios de valoración). El análisis conjunto de los datos de los estudios CAPACITY y ASCEND mostró una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad por progresión de la FPI a las 52 semanas de terapia con pirfenidona. En otro análisis global más reciente de estos trabajos se confirmó la falta de influencia de diversos factores de confusión, como el país de origen de los pacientes, la etnia, el sexo, la edad, las mediciones de compromiso de la funcionalidad respiratoria, el uso de terapia con oxígeno, el tabaquismo y el período transcurrido desde el diagnóstico, sobre los efectos del tratamiento. Los estudios realizados en el ámbito de la práctica diaria confirmaron la eficacia y la tolerabilidad de la pirfenidona. En la fase de extensión abierta del CAPACITY (RECAP), los pacientes asignados originalmente a placebo evolucionaron de manera favorable luego del cambio a pirfenidona; el perfil de seguridad fue similar al referido en la cohorte inicialmente asignada al fármaco. En el análisis conjunto de 1299 pacientes seguidos, en promedio, hasta 9.9 años en los estudios CAPACITY 002, 004, 006, ASCEND y RECAP, el tratamiento prolongado con pirfenidona fue bien tolerado. Aunque los datos longitudinales mostraron una variabilidad importante en las mediciones de la CVF entre los pacientes, el tratamiento sostenido durante más de 6 meses redujo aun más el riesgo de declinación de la CVF y de mortalidad en los sujetos asignados a pirfenidona, respecto del grupo placebo.

En el estudio PANTHER, el tratamiento exclusivo con N-acetilcisteína (NAC) no evitó la declinación de la CVF. Asimismo, en el estudio en fase II PANORAMA, realizado en 123 pacientes con FPI, la combinación de NAC y pirfenidona no fue eficaz, en términos de la declinación de la CVF; es más, el uso de ambos fármacos parece asociarse con efectos perjudiciales.

Utilidad clínica de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI

Aunque, en general, el perfil de tolerabilidad es aceptable, la pirfenidona se asocia con efectos adversos. El fármaco es metabolizado fundamentalmente por el hígado, mediante el sistema enzimático citocromo P450 (isoenzima CYP1A2). Por lo tanto, los inhibidores de la isoenzima que reducen el metabolismo de la pirfenidona, como la amiodarona, la ciprofloxacina y la fluvoxamina, deben evitarse en los pacientes tratados con pirfenidona; de lo contrario, la dosis de pirfenidona tiene que reducirse. Los inductores de la CYP1A2, como el omeprazol y el tabaquismo, reducen la biodisponibilidad de la pirfenidona. Debido a que la droga puede incrementar las enzimas hepáticas, los pacientes –sobre todo, aquellos con disfunción hepática leve a moderada– deben ser monitorizados de manera regular. La pirfenidona no se administra en pacientes con insuficiencia hepática grave o compromiso de la función renal (índice de filtrado glomerular < 30 ml/minuto). Los efectos adversos más frecuentemente asociados con la administración de pirfenidona son gastrointestinales (náuseas, vómitos, malestar abdominal, dispepsia y diarrea) y cutáneos (exantemas y fotosensibilidad); esta última complicación puede prevenirse mediante la evitación de la exposición a la luz solar y el uso de pantalla solar. El riesgo de efectos adversos gastrointestinales disminuye con el ascenso gradual de la dosis, la ingesta con alimentos y la utilización de inhibidores de la bomba de protones. Si bien los pacientes con FPI avanzada fueron excluidos de los trabajos clínicos, la terapia con pirfenidona debe ofrecerse en todos los casos, de manera independiente de la gravedad de la enfermedad; no obstante, los pacientes deben ser muy bien asesorados acerca de los beneficios y los riesgos del tratamiento.

Los comprimidos de pirfenidona tienen 267 mg de principio activo; la dosis debe incrementarse gradualmente hasta alcanzar los 801 mg tres veces por día en el transcurso de 3 semanas. Aunque la ingesta del fármaco con los alimentos se asocia con la reducción de la concentración máxima y del área bajo la curva de concentración-tiempo, este esquema de administración disminuye el riesgo de aparición de mareos, náuseas y malestar gastrointestinal. La fatiga es otro efecto adverso frecuente en los pacientes tratados con pirfenidona, referido en los trabajos clínicos, como también en los estudios de observación; el efecto puede complicar la continuidad de la terapia. Los pacientes deben ser alentados para que dejen de fumar, ya que tabaquismo puede suprimir los efectos antifibróticos de la pirfenidona y reducir la biodisponibilidad del fármaco.

Por el momento, ningún indicio sugiere que la pirfenidona sea superior al nintedanib o a la inversa. La FPI es fundamentalmente una enfermedad de pacientes de edad avanzada que, con frecuencia, presentan múltiples comorbilidades que deben ser identificadas y tratadas correctamente, de modo de mejorar la supervivencia y la calidad de vida.

Se desconoce si el tratamiento muy temprano con pirfenidona –por ejemplo, en los pacientes asintomáticos en quienes se comprueba NIU de modo accidental– es beneficioso; tampoco se ha determinado la eficacia de esta droga en los pacientes con enfermedad avanzada (sujetos con CVF < 50% del valor esperado o DLCO < 30% del valor esperado y aquellos que requieren tratamiento con oxígeno). Es posible que los pacientes con deterioro progresivo de la función respiratoria (10% o más de declinación de la CVF) en el contexto del tratamiento se beneficien con el cambio a otro fármaco aprobado para la FPI, como el nintedanib, o con la terapia combinada con pirfenidona más nintedanib. Cabe destacar que los mecanismos de acción de estos dos agentes son diferentes; de hecho, la pirfenidona suprime las vías de señalización dependientes del TGF-beta, en tanto que el nintedanib inhibe múltiples quinasas involucradas en el depósito de la matriz extracelular, mediado por diversos factores de crecimiento.

Las exacerbaciones agudas pueden presentarse en cualquier momento en el curso de la FPI; la incidencia anual estimada es de 5% a 10%. El tratamiento incluye medidas de sostén y la administración cautelosa de corticoides; no es necesario interrumpir el uso de agentes antifibróticos.

Posible papel de la pirfenidona en otras enfermedades fibrosantes pulmonares

La hipertensión pulmonar crónica, la EPI secundaria a enfermedades del tejido conectivo y la fibrosis pulmonar inducida por fármacos pueden progresar a pesar del tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor; en estos pacientes, el uso de agentes antifibróticos parece beneficioso. En el estudio LOTUSS, realizado en pacientes con EPI asociada con esclerodermia, la pirfenidona tuvo un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, incluso cuando se la administró en simultáneo con mofetil micofenolato. Es posible que, en el futuro, la caracterización genética y molecular de las distintas formas de fibrosis pulmonar permita seleccionar el mejor tratamiento en cada paciente.

Conclusión

Los estudios en fase III en pacientes con FPI confirmaron la eficacia de la pirfenidona en términos de la supresión de la declinación de la CVF y la supervivencia libre de progresión. Es posible que la pirfenidona sea útil en otras formas de fibrosis pulmonar, difíciles de diferenciar de la FPI, ya que tienen características radiológicas e histopatológicas similares. No obstante, se requieren más estudios para establecer con precisión el papel de los agentes antifibróticos en estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología