Utilidad de la Pirfenidona para el Tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática

• TITULO : Utilidad de la Pirfenidona para el Tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática
• AUTOR : Lederer D, Bradford W, Noble P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Sensitivity Analyses of the Change in Froced Vital Capacity in a Phase 3 Trial of Pirfenidone for Idiopathic Pulmonary Fibrosis
• CITA : Chest , Abr 2015
• MICRO : Mediante la aplicación de distintos métodos estadísticos y diferentes modelos para el abordaje para los datos faltantes, el presente estudio confirma la eficacia del tratamiento con pirfenidona en los enfermos con fibrosis pulmonar idiopática. En todos los modelos, este fármaco redujo aproximadamente en un 50% el índice de declinación anual de la capacidad vital forzada.

Introducción

La selección de los criterios principales de valoración en los estudios terapéuticos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) sigue siendo tema de discusión. En los trabajos clínicos, por lo general, se consideran los cambios en la capacidad vital forzada (CVF), una variable que refleja bien el estado de la enfermedad y que predice la mortalidad. Sin embargo, la metodología con la que se abordan los datos faltantes puede influir decisivamente en los resultados finales.

El estudio ASCEND fue una investigación internacional, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y en fase III en la cual se analizó la eficacia del tratamiento con pirfenidona, en pacientes con FPI. El criterio principal de valoración fue el cambio en la CVF (como porcentaje del valor esperado [CVF%]) en la semana 52, respecto de los registros basales; este parámetro se valoró con análisis de covarianza con transformación por rangos (rank-ANCOVA [rA]), el cual permite, entre otras ventajas, un abordaje apropiado de los datos faltantes como consecuencia del fallecimiento de los enfermos, ya que incorpora el intervalo hasta el deceso. Sin embargo, este método no aporta información clínica en relación con la magnitud del efecto del tratamiento. Por este motivo, en el ASCEND, este efecto se estimó mediante la comparación de la distribución de los cambios puntuales clínicamente importantes en la semana 52: declinación absoluta del 10% o mayor en la CVF% o el fallecimiento y ausencia de declinación de la CVF% (≥ 0% respecto de los valores basales), entre los pacientes del grupo activo (tratados con pirfenidona) y control.

Los modelos rA mostraron diferencias significativas en la semana 52, a favor del tratamiento con pirfenidona, en la CVF% (p < 0.001). Los análisis categóricos realizados en la semana 52 revelaron que el porcentaje de pacientes con declinación de la CVF% en 10% o más y la mortalidad disminuyeron en 47.8%, en tanto que el porcentaje de enfermos sin declinación de la CVF aumentó en 132.5% en los sujetos asignados a pirfenidona, respecto de los sujetos del grupo placebo. El cambio promedio en la CVF en la semana 52 fue de -235 ml en el grupo activo y de -428 ml en el grupo placebo (diferencia relativa de 45.1%; p < 0.001). En el presente estudio, los autores realizaron una serie de análisis de sensibilidad con métodos analíticos alternativos y distintas formas de abordaje de los datos faltantes para confirmar los beneficios de la terapia con pirfenidona, en los pacientes con FPI. Métodos En el análisis del ASCEND se incluyeron 278 pacientes asignados al tratamiento con pirfenidona en dosis de 2 403 mg diarios y 277 enfermos del grupo placebo. Los enfermos tenían entre 40 y 80 años y diagnóstico confirmado de FPI de al menos seis meses de evolución, antes de la aleatorización. Al inicio del estudio, los pacientes debían tener CVF% ≥ 50% y ≤ 90%, capacidad de difusión de monóxido de carbono ≥ 30% y ≤ 90% y distancia de caminata en la prueba de seis minutos ≥ 150 m. Mediante modelos rA se determinaron los cambios en la CVF%, con ajuste según los valores basales. Los valores faltantes, no atribuibles al fallecimiento, se imputaron como el valor promedio de los tres enfermos (independientemente de la asignación al tratamiento) con la menor sumatoria de diferencias de cuadrados (SDC) en cada control, sin datos ausentes. En el presente trabajo se evaluaron procedimientos estadísticos alternativos para corroborar los efectos del tratamiento con pirfenidona sobre el criterio principal de valoración. Estos métodos consistieron en modelos lineales de efectos mixtos para mediciones repetidas para el índice anual de cambio de la CVF, modelos de coeficientes aleatorios del índice anual de modificación de la CVF (análisis de la pendiente), cambio promedio en la CVF en volumen, puntaje promedio de Cochran-Mantel-Haenszel basado en dos categorías de cambio de la CVF% (declinación del 10% o mayor y mortalidad y reducción absoluta inferior al 10%) y puntaje promedio de Cochran-Mantel-Haenszel basado en tres categorías de cambio de la CVF% (declinación del 10% o mayor y mortalidad, declinación absoluta > 0% y < 10% y ausencia de declinación).

Los métodos alternativos para el abordaje de los datos faltantes, atribuibles al fallecimiento, fueron los siguientes: método de arrastre de la última observación (last observation carried forward [LOCF]), reemplazo con el valor promedio de los tres pacientes en cada grupo de tratamiento con la menor SDC en cada control sin datos faltantes, asignación a la peor categoría (para los análisis categóricos), reemplazo con el peor valor observado en la semana 52 en el grupo placebo, reemplazo con el último valor observado en la semana 52 en los pacientes del grupo placebo que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 52, reemplazo con el peor valor posible (CVF = 0), reemplazo con un valor intermedio (CVF = 1 500 ml) y sin imputación (sólo los datos observados).

Para los datos faltantes atribuibles a otros factores (no al fallecimiento) se incluyeron los siguientes métodos alternativos: LOCF, reemplazo con el valor promedio de los tres pacientes en cada grupo de tratamiento con la menor SDC en cada visita sin datos faltantes, imputación múltiple con la utilización de los datos de los pacientes en el mismo grupo que interrumpieron la terapia de manera prematura, pero para quienes se dispuso de un control en la semana 52, imputación múltiple con los datos de los enfermos del grupo placebo con observación en la semana 52 y sin imputación.

Resultados

En el análisis se incluyeron 555 pacientes; para 482 de ellos (86.6%) se dispuso de valores de la CVF en la semana 52 (87.4% en el grupo activo, n = 243 y 86.3%, en el grupo placebo, n = 239). Menos pacientes tratados con pirfenidona tuvieron valores faltantes atribuibles al fallecimiento (n = 11; 4%, en comparación con n = 20; 7.2% en el grupo placebo), en tanto que más pacientes asignados a pirfenidona, respecto de los sujetos del grupo placebo, tuvieron falta de datos por otras razones (n = 24 y 18 [8.6% y 6.5%], respectivamente).

La distribución de los cambios en la CVF fue sistemáticamente diferente en los grupos activo y control; los valores de cada análisis favorecieron al tratamiento con pirfenidona (p < 0.001 en cada prueba estadística), de modo que se confirmó la confiabilidad de los resultados del análisis principal de eficacia del estudio ASCEND.

El reemplazo de los datos faltantes atribuibles al deceso con el peor valor posible (CFV = 0) se asoció con declinaciones promedio más importantes de la CVF en los dos grupos (-235 ml en el grupo de pirfenidona y -428 ml en el grupo placebo), en comparación con el análisis en el cual los datos faltantes, atribuibles al deceso, se abordaron con la metodología de la SDC (-162 ml y -274 ml, respectivamente) o el análisis en el cual sólo se consideraron los datos observados (-145 ml y -256 ml, respectivamente).

Si bien el método con el cual se abordaron los valores faltantes atribuibles al deceso ejerció una influencia decisiva sobre la magnitud de cambio en la CVF en los dos grupos de tratamiento, la magnitud del efecto (valorada con la diferencia relativa entre los dos grupos de terapia), por lo general, fue concordante en los diversos análisis. La reducción relativa en la declinación promedio de la CVF en la semana 52 en los pacientes tratados con pirfenidona fue del 45.1% cuando los valores faltantes atribuibles al deceso fueron reemplazados con el peor valor posible, del 41.1% cuando los datos faltantes atribuibles al fallecimiento se abordaron con la metodología de la SDC y del 43.3% cuando sólo se consideraron los datos observados. En otros análisis, las disminuciones relativas en la declinación de la CVF en el grupo de pirfenidona, respecto del grupo placebo, fueron del 40% al 57%, confirmando, una vez más, la confiabilidad de las estimaciones de la magnitud del efecto del tratamiento en el análisis principal.

Discusión

Los hallazgos del presente trabajo confirman la magnitud del efecto del tratamiento con pirfenidona en los pacientes con FPI, en términos de los cambios en la CVF, en múltiples análisis de sensibilidad con la aplicación de distintas pruebas estadísticas y diferentes metodologías para abordar los datos faltantes. En cada tipo de análisis, la distribución de las modificaciones en la CVF, desde el inicio hasta la semana 52, fue diferente entre los dos grupos de terapia; en todos los casos, los resultados favorecieron francamente al tratamiento con pirfenidona. La magnitud del efecto fue similar en todos estos análisis de sensibilidad y no estuvo afectada por la manera en la cual se abordaron los datos ausentes. De hecho, si bien el método utilizado para analizar la ausencia de datos atribuible al fallecimiento modificó el cambio promedio en la CVF en los dos grupos, la magnitud global del efecto, a juzgar por las diferencias relativas entre los grupos de terapia, se mantuvo constante: el uso de pirfenidona se asoció con una reducción de alrededor del 50% en el índice de declinación de la CVF, independientemente de la estrategia estadística y del método utilizado para evaluar la información faltante.

En diversos trabajos anteriores se analizaron distintas metodologías analíticas para determinar los cambios en la CVF en el transcurso del tiempo. Los índices de progresión de la enfermedad y la confusión que genera la ausencia de datos, como consecuencia del fallecimiento de los enfermos, influyen decisivamente en los resultados y en su interpretación. De allí la importancia de tener en mente estos aspectos, al momento de establecer conclusiones clínicas y de comparar los hallazgos de diferentes investigaciones. En este contexto es importante que cuando se realizan comparaciones, los estudios comparados hayan aplicado la misma metodología analítica. A modo de ejemplo, los autores señalan que la CVF al año en el grupo placebo del ASCEND disminuyó en 428 ml, en comparación con un descenso de 223.5 ml en el trabajo previo INPULSIS. Aunque inicialmente las diferencias se atribuyeron a las características propias de la enfermedad (distintos fenotipos de FPI), cuando los datos del ASCEND se analizaron con la misma metodología aplicada en el INPULSIS, los índices de declinación de la CVF en los grupos placebo fueron similares en ambos casos: -279.6 ml y 223.5 ml, en el ASCEND y en el INPULSIS, respectivamente. La confiabilidad de los resultados del presente análisis deriva, en gran medida, del escaso índice de datos faltantes: el 94% de la cohorte en los dos grupos de tratamiento completaron la investigación.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio confirman la robustez de los resultados estadísticos del criterio principal de valoración del ASCEND, es decir los cambios en la semana 52, respecto de los valores de inicio, en la CVF% en los enfermos con FPI tratados con pirfenidona. Los autores concluyen señalando que los métodos estadísticos aplicados en esta ocasión también podrían facilitar las comparaciones de las modificaciones en la CVF en investigaciones futuras.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología - Gastroenterología