Utilidad de la Prednisolona y la Prednisona en el Tratamiento Postrasplante de Organos Sólidos

• AUTOR : Bergmann T, Barraclough K, Staatz C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Prednisolone and Prednisone in Solid Organ Transplantation
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(11):711-741, 2012
• MICRO : Se presenta un análisis crítico de la bibliografía disponible acerca del uso de la corticoterapia inmunosupresora en pacientes que recibieron un trasplante de órgano sólido, y se identifican las futuras áreas de investigación.

Introducción

Un tratamiento inmunosupresor óptimo, tras el trasplante de un órgano sólido, es aquel que procura una profilaxis efectiva contra el rechazo agudo y la disfunción crónica del aloinjerto, con un riesgo mínimo de toxicidad, infecciones o enfermedades neoplásicas. Actualmente, muchos centros de trasplantes en todo el mundo incluyen los corticosteroides orales en el tratamiento inmunosupresor a largo plazo.
Esta revisión tiene como objetivo realizar un análisis crítico de la bibliografía publicada sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de la prednisolona y la prednisona en pacientes que recibieron un trasplante de órgano sólido, e identificar áreas futuras para la investigación.
Se consultaron las bases de datos Pubmed, desde 1951 a junio de 2012, y Embase, desde 1966 hasta junio de 2012, haciendo mayor hincapié en aquellos estudios que analizaron el uso de prednisolona y prednisona en pacientes trasplantados.

Estructura química

La prednisolona y la prednisona son glucocorticoides sintéticos. La prednisolona (deshidrocortisol) es la fracción activa de la droga. La prednisona (deshidrocortisona) es una prodroga y un metabolito inactivo de la prednisolona. Ambos esteroides sufren interconversión mediante la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. Sólo la prednisolona libre atraviesa la membrana celular para producir sus efectos farmacológicos.

Farmacocinética clínica
La revisión bibliográfica identificó 25 estudios que analizaron la farmacocinética de la prednisolona y la prednisona oral, en pacientes que recibieron trasplante de órganos sólidos.

Absorción y distribución
La prednisolona y la prednisona se absorben rápidamente tras la administración oral, alcanzando la máxima concentración plasmática dentro de las tres horas en la mayoría de los pacientes receptores de trasplantes. La ingesta de alimentos prolonga el tiempo transcurrido hasta la máxima concentración de la droga (tmáx), pero no afecta la cantidad de droga absorbida.
Al administrar una dosis oral de prednisona en pacientes receptores de trasplantes, el principal corticosteroide plasmático hallado es la prednisolona. Según estudios hechos sobre población no trasplantada, existe un alto grado de interconversión entre la prednisona y la prednisolona, con un reciclado del 76% del corticosteroide.
La prednisolona y la prednisona tienen aparentemente un moderado volumen de distribución y penetran rápidamente en riñones, intestino, piel, hígado y músculos. En plasma, la prednisolona se une a la albúmina y a la transcortina, y levemente a la glucoproteína ácida alfa-1.

Metabolismo y excreción
Ambos esteroides son depurados del organismo principalmente a través del metabolismo hepático. Varios de sus metabolitos hidrofílicos resultante son inactivos, y excretados luego por riñón. En la fase terminal de eliminación, las concentraciones de prednisolona y prednisona declinan en paralelo. Luego de un régimen de mantenimiento estándar, la exposición a la droga es generalmente despreciable hacia el final del intervalo de dosis, por lo que nunca se alcanzan concentraciones plasmáticas estables.
Se ha observado que los inhibidores de la CYP3A4 como el ketoconazol, el itraconazol, el diltiazem y el ritonavir, en voluntarios sanos, elevan las concentraciones plasmáticas de prednisolona.
Una pequeña fracción de la dosis oral o intravenosa de cualquiera de los dos corticosteroides se elimina sin ser modificada, a través de la orina. Hay evidencias de que la depuración renal de la prednisolona libre total aumenta a medida que lo hace la dosis.

Variaciones farmacocinéticas
Existen varios estudios que informaron acerca de la variabilidad de las propiedades farmacocinéticas de la prednisolona y analizaron sus causas.

Trasplante. La alteración de las funciones orgánicas, modifica las propiedades bioquímicas y el uso concomitante de distintos fármacos en pacientes receptores de trasplantes, puede enlentecer la eliminación de la prednisolona. Dos de los estudios analizados informaron que la depuración de prednisolona es mayor en el período inmediatamente posterior al trasplante que en otros momentos, al menos cuando se la mide en referencia a la concentración total de la droga.

Insuficiencia hepática. En un estudio que incluyó 22 pacientes no trasplantados, se observó que las concentraciones totales y libres de prednisolona aumentaban a medida que la función hepática empeoraba, y que esto se acompañaba de una disminución de la excreción urinaria de 6 beta hidroxiprednisolona, lo que indica una disminución de la depuración metabólica de la prednisolona en la insuficiencia hepática, en al menos una de sus vías.

Insuficiencia renal. Fueron pocos los estudios que analizaron el impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la prednisolona y la prednisona. En ellos se concluyó que la disminución de las tasas de eliminación de la prednisolona y la prednisona libres se debía a una alteración de su depuración renal, pero que en la insuficiencia renal, también se encuentra alterada la metabolización tisular de ambos esteroides.

Hipoalbuminemia y uremia. Ambas condiciones se asocian con una alteración de la disponibilidad de la prednisolona. Dos estudios que incluyeron pacientes con síndrome nefrótico con hipoalbuminemia mostraron un aumento de la depuración total, con la consiguiente disminución de la exposición a la droga, sin que se alterase la exposición a la droga libre.

Edad, sexo y peso corporal. Sólo un estudio analizó la influencia de la edad en la farmacocinética de los esteroides, en pacientes trasplantados, y concluyó que no habría diferencias en la exposición a la droga a un mes del trasplante, entre los mayores de 60 años y aquellos de entre 40 y 59 años o de 20 a 39 años. Un estudio realizado en la población pediátrica informó que la vida media de la prednisolona es más corta en los niños que en los adultos. El sexo femenino y el uso de anticonceptivos orales se han asociado con una disminución en la depuración total y del volumen de distribución, tras la administración oral, y a una mayor exposición a la prednisolona libre total, tanto en pacientes trasplantadas como en voluntarias sanas. En un estudio farmacocinético poblacional que incluyó 41 pacientes que recibieron trasplante cardiopulmonar, el sexo fue la única covariable que influyó significativamente en la depuración de la prednisolona libre. Un único estudio advirtió acerca de la necesidad de ajustar la dosis de prednisolona en pacientes obesos.

Otras enfermedades. En pacientes con fibrosis quística se observó un retraso en la obtención del pico de máxima concentración. En las enfermedades inflamatorias intestinales se registró una disminución de la exposición a la droga y variaciones en su absorción, en pacientes no trasplantados. El hipertiroidismo aumenta el catabolismo, y el hipotiroidismo aumenta la exposición a la prednisolona.

Interacciones farmacológicas

La prednisolona y la prednisona comparten vías metabólicas (CYP34A) y de transporte (P-gp) con la ciclosporina, el tacrolimus y el sirolimús. Ambos esteroides son sustratos e inhibidores competitivos de la CYP34A y, en ciertas situaciones, la prednisona puede inducir la enzima. Los corticosteroides tienen efecto inductor de la uridindifosfato glucuronil transferasa y de la proteína 2 asociada con la resistencia a múltiples drogas, involucrada en la disposición del micofenolato mofetilo.
La mayoría de los estudios sugieren que la ciclosporina puede aumentar la exposición a los corticosteroides, aunque el único estudio que midió las concentraciones de droga libre no informó efectos significativos.
Las investigaciones que incluyeron voluntarios sanos realizadas hasta la fecha, demostraron que las dosis clínicamente significativas de tacrolimus no alteran la actividad de la CYP34A ni la de la P-gp, por lo que su uso no afectaría la farmacocinética de la prednisona ni de la prednisolona.
La evidencia acerca del efecto que la prednisolona y la prednisona tendrían sobre el sirolimús es escasa, pero un estudio ha informado que el uso concomitante de ambas drogas se asocia con una disminución de la depuración total de prednisolona y con un aumento en su concentración máxima, a dosis mayores a 5 mg/m2/día.

Farmacodinamia clínica

Eficacia
La prednisolona actúa uniéndose a sus receptores intracitoplasmáticos en las células blanco. Luego regula la expresión de un gran número de genes que controlan la respuesta inmunitaria y la inflamación. Los efectos farmacodinámicos generalmente persisten más allá del período en que pueden medirse los niveles plasmáticos de la droga. La corta vida media de la prednisolona y lo prolongado de sus efectos sugieren que la duración de la respuesta al corticoide no guarda relación con sus concentraciones plasmáticas. La mayoría de los efectos de los corticoides son mediados por mecanismos genómicos, lo que retrasa varias horas el comienzo de la acción y los picos de efecto. La aparición y duración de las respuestas farmacodinámicas a la prednisolona depende del efecto y de la dosis utilizada.

Efectos adversos
El rango de toxicidad de ambos esteroides es amplio. Los efectos somáticos principales son fragilidad cutánea, aumento de peso, infecciones y fracturas. Los efectos metabólicos y cardiovasculares más importantes incluyen hipertensión arterial, hiperglucemia y dislipidemia.

Osteoporosis y riesgo de fracturas.Numerosos estudios han indicado que el uso de corticosteroides es un factor de riesgo independiente de osteoporosis y de padecer fracturas, en pacientes con trasplante de riñón, por lo que recomiendan el monitoreo de la densidad mineral ósea en estos pacientes. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la relación entre la densidad mineral ósea y el riesgo de fracturas en esta población particular no es del todo clara. Es frecuente indicar la coadministración de bisfosfonatos, calcitonina y vitamina D a los pacientes en tratamiento prolongado con corticosteroides.

Osteonecrosis de la cabeza del fémur.Esta grave complicación se ha observado con el uso de altas dosis de corticoides.
Síndrome de Cushing. Es una condición causada por la exposición prolongada a altos niveles de glucocorticoides, tanto endógenos como exógenos. Un estudio aleatorizado que incluyó 117 pacientes adultos y niños que recibieron un trasplante renal, comprobó que aquellos tratados con 5 a 15 mg/día de prednisolona tenían un riesgo mayor de adquirir una apariencia cushingoide, dentro de los 2 a 4 años posteriores al trasplante en comparación con aquellos que recibieron un tratamiento inmunosupresor alternativo.

Aumento de peso.Tradicionalmente se lo ha considerado parte del fenotipo del síndrome de Cushing. Sin embargo, algunos estudios informan un modesto aumento de peso, no asociado con el síndrome.
Dislipidemia. Numerosos estudios informaron que los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad son mayores en los pacientes tratados con prednisolona, y que éstos disminuían drásticamente al retirar la droga. La relación entre los niveles plasmáticos de triglicéridos y el uso de corticoides es menos clara. Los autores de la presente revisión recomiendan monitorear los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos en los pacientes trasplantados que se encuentran en tratamiento prolongado con corticoides.
Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus. La información respecto de la hiperglucemia y la aparición de diabetes en los pacientes receptores de trasplantes es amplia. Un estudio retrospectivo reciente que incluyó 25 837 receptores de trasplante de riñón, previamente no diabéticos, mostró que la incidencia acumulativa de diabetes mellitus posterior a un trasplante era del 17.7% entre los pacientes con corticoterapia, contra un 12.3% en quienes no recibían corticoides, y que el primer grupo tenía un 42% más de probabilidades de contraer esta enfermedad. El riesgo de presentar resistencia a la insulina fue directamente proporcional al incremento de la dosis de prednisolona.

Hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares. La mayoría de los estudios realizados tanto en la población adulta como pediátrica, demostraron que las dosis de prednisolona o prednisona mayores de 10 mg/día aumentan el riesgo de sufrir hipertensión arterial luego del trasplante. El uso de corticoides a largo plazo se considera un factor de riesgo cardiovascular debido a su asociación con hipertensión, intolerancia a la glucosa, diabetes, desequilibrio entre la trombosis y la fibrinólisis, fibrosis cardíaca y dislipidemia.

Enfermedades neoplásicas. Los pacientes que recibieron un trasplante de órgano sólido, están más expuestos a presentar neoplasias debido al tratamiento inmunosupresor. En un estudio prospectivo realizado en Australia, se observó una asociación entre trasplante renal y melanoma.
Cataratas. La terapia con prednisolona y prednisona aumenta el riesgo de padecer cataratas subcapsulares posteriores. Los estudios realizados no confirmaron este riesgo cuando el tratamiento es con dosis bajas.

Infecciones. El aumento del riesgo de infecciones entre los receptores de trasplante que se hallan recibiendo tratamiento inmunosupresor es bien conocido.

Alteraciones del crecimiento. El uso de corticoides sistémicos en la población pediátrica se relaciona con alteraciones en el crecimiento debido a sus efectos sobre la función y la secreción de la hormona de crecimiento. Algunos autores sugieren alternar los días de tratamiento para mitigar estos efectos en la población susceptible, utilizar la dosis efectiva mínima y suspender el tratamiento antes de finalizada la pubertad, siempre que sea posible.

Relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas

Los autores de esta revisión examinaron 100 estudios que específicamente analizaron la relación entre la farmacocinética de los corticosteroides orales y la morbimortalidad de los pacientes trasplantados.

Eficacia
Los niveles de exposición a los corticosteroides parece ser determinantes en cuanto a la eficacia terapéutica. El rechazo es más frecuente entre los pacientes en los que se minimizaron las dosis de prednisolona y prednisona, o en los que se suspendió la corticoterapia. En un estudio que incluyó 35 receptores de trasplante de riñón se encontró que altas tasas de depuración de la prednisolona (≥ 0.20 l/kg/h) se asociaron con una menor supervivencia del injerto. En otro estudio que incluyó 40 participantes, la depuración rápida del corticoide se asoció con una mayor probabilidad de generar un rechazo agudo dentro de los seis meses posteriores al trasplante.

Toxicidad
Numerosos estudios coincidieron acerca de la mayor incidencia de toxicidad a mayores dosis del corticoide, en los pacientes trasplantados. En algunos casos se informó sobre la relación entre la disminución de la depuración y el aumento de la exposición a la prednisolona, y el síndrome de Cushing, relación que se comprobó en un estudio de casos y controles que comparó seis pacientes con el síndrome y seis pacientes sanos.
Fueron pocos los estudios que analizaron la relación entre la farmacocinética del corticosteroide y los efectos adversos cardiovasculares y metabólicos. Un estudio observacional que incluyó 52 adultos que habían recibido un trasplante pulmonar informó que, en aquellos pacientes que habían requerido medicación antihipertensiva, el área bajo la curva total de prednisolona fue mayor que en quienes no requirieron este tipo de medicación.

Farmacogenética
Es probable que ciertas variables genéticas influyan sobre la farmacocinética de la prednisolona, pero los estudios no son concluyentes, y se requiere más investigación en este campo.

Dosificación

En el período inmediato a la realización del trasplante, las dosis de prednisolona y prednisona pueden ser tanto fijas como en miligramos por kg. La dosis debe ir en disminución hasta alcanzar la de mantenimiento, de 5-10 mg/día. Los regímenes de dosis en esta población son empíricos, y presentan una gran variación entre los distintos centros de trasplante.
La administración por la mañana permite mantener el ritmo circadiano natural del cortisol endógeno, y reduce el riesgo de insomnio. Dividir la administración en dosis menores permite alcanzar una mayor exposición acumulativa, lo que potenciaría su eficacia inmunosupresora, pero también provocaría una mayor incidencia de algunos de los efectos adversos. Un estudio observacional que incluyó 51 pacientes receptores de trasplante renal y con glomerulonefritis, informó que la administración de prednisolona, dos veces al día en dosis menores (2.5 mg/día), era tan eficaz y menos diabetogénica que la dosificación estándar de una única dosis diaria de 4 mg/día.
También se ha sugerido que la administración en días alternados puede disminuir la influencia negativa que los corticoides ejercen sobre el crecimiento en la población infantil.

Interrupción del tratamiento
Hay evidencia sustancial que informa acerca de los riesgos de rechazo agudo y de disminución de la supervivencia del injerto cuando se abandona el tratamiento a las pocas semanas de realizado el trasplante. La Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) confeccionó en 2009 unas guías prácticas en las que se sugiere interrumpir la corticoterapia durante la primera semana postrasplante sólo en los pacientes con bajo riesgo inmunológico y en quienes además reciben terapia de inducción. Algunos pocos estudios retrospectivos y observacionales informaron que la supervivencia del paciente que recibió un trasplante cardíaco y del órgano, fue similar entre quienes realizaron corticoterapia a corto y mediano término, y en quienes suspendieron el tratamiento.

Embarazo y lactancia
La teratogenicidad de los corticoides ha sido extensamente estudiada. Estos fármacos se asocian con casos de paladar hendido, malformaciones cardíacas y parto pretérmino. La cantidad de corticoide en la leche materna es despreciable cuando la madre recibe una dosis de 20 mg/día o más. Si la paciente requiere dosis mayores se puede postergar la lactancia hasta 3 a 4 horas después de recibir el corticoide.

Monitoreo terapéutico de la droga
Tradicionalmente se ha considerado que la prednisolona tiene un índice terapéutico amplio, lo que hace que el monitoreo sea innecesario. Por lo tanto, es poca la información disponible acerca del monitoreo terapéutico de los corticoides orales en pacientes que recibieron un trasplante de órganos sólidos. Adicionalmente, existe una amplia variabilidad farmacocinética entre los sujetos, lo que sugiere que puede existir una aplicación del monitoreo en el futuro.

Conclusión e investigaciones futuras

A pesar de que la prednisolona y la prednisona son drogas relativamente antiguas, aún hay muchas preguntas sin responder acerca de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, como la influencia de los factores covariables y farmacogenéticos en la exposición a la droga entre pacientes receptores de trasplante, el impacto clínico de la suspensión del tratamiento y de otros agentes inmunosupresores, la relación entre eficacia, toxicidad y concentraciones totales y libres del corticoide, entre otros aspectos.
Loa autores de la revisión señalan que una mayor comprensión de la farmacocinética y la farmacodinamia de estos agentes permitirá, en el futuro, ajustar los regímenes terapéuticos a las necesidades de cada paciente.

 
Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología