Utilidad de la Rosuvastatina en Individuos con Aterosclerosis Subclínica

• AUTOR : Crouse III J, Raichlen J, Bots M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals with Subclinical Atherosclerosis
• CITA : JAMA 297(12):1344-1353, Mar 2007
• MICRO : La terapia con 40 mg/d de rosuvastatina en adultos de mediana edad con puntajes de riesgo de Framingham < 10% y aterosclerosis subclínica, se asoció con reducción estadísticamente significativa de la velocidad de progresión del grosor íntima-media carotídeo máximo respecto del placebo.

Introducción

Varios estudios han demostrado que la terapia hipolipemiante reduce los eventos cardiovasculares (CV). Se ha registrado una reducción de la mortalidad coronaria del 19% con una reducción de 38.7 mg/dl del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). La administración de estatinas, colestiramina/niacina, probucol, hipoglucemiantes y antihipertensivos se ha asociado con menor progresión -e incluso regresión- de la aterosclerosis (ATE). El enlentecimiento de la progresión o regresión de la ATE coronaria con estatinas se demostró por angiografía coronaria cuantitativa y ecografía intravascular y respecto de la ATE carotídea, con medición del grosor íntima-media carotídeo (GIMC) mediante ecografía en modo B.

La mayoría de los estudios clínicos en los que se evaluó la eficacia de los hipolipemiantes, se observó que la disminución de los niveles lipídicos es beneficiosa independientemente del nivel inicial de LDLc. No obstante, estos estudios se realizaron en individuos de alto riesgo, en aquellos con niveles lipídicos muy elevados, o con enfermedad CV.

La rosuvastatina es eficaz para la reducción de la concentración de LDLc; además, tiene efectos favorables sobre otros componentes del metabolismo lipídico, como elevación del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y reducción del colesterol total (CT) y los triglicéridos (TG). El estudio METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) fue diseñado para determinar el efecto de 40 mg de rosuvastatina sobre el GIMC en individuos de mediana edad con puntajes de riesgo (Framingham) bajos pero con ATE subclínica.

Métodos

Participaron del estudio, de 2 años de duración, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, individuos asintomáticos de mediana edad con niveles moderadamente elevados de colesterol y bajo riesgo de enfermedad CV según los criterios del NCEP ATPIII (National Colesterol Education Program Adult Treatment Panel III): 0 a 1 factor de riesgo o ≥ 2 factores de riesgo con riesgo de enfermedad coronaria (EC) a 10 años < 10%. Se aconsejó a los pacientes sobre la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo de vida. Los participantes presentaban engrosamiento de las paredes de las arterias carótidas extracraneales en la ecografía en modo B.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad entre 45 y 70 años en hombres y entre 55 y 70 años en mujeres; nivel inicial de LDLc de 120 mg/dl hasta < 190 mg/dl para aquellos con la edad como único factor de riesgo de EC o 120 mg/dl hasta < 160 mg/dl para individuos con ≥ 2 factores de riesgo de EC y riesgo a 10 años de eventos coronarios < 10%; HDLc ≤ 60 mg/dl; TG < 500 mg/dl; y medición máxima del GIMC entre 1.2 mm y < 3.5 mm en 2 exámenes ecográficos separados. Este límite para la medición del GIMC identifica un grosor parietal relativamente elevado en la población general. En consecuencia, estos individuos presentaban bajo riesgo desde el punto de vista clínico, mientras que el GIMC señalaba la presencia de ATE subclínica.

Los criterios de exclusión fueron el empleo de terapia hipolipemiante durante los 12 meses previos, signos clínicos de EC o de enfermedad aterosclerótica periférica, procedimientos de revascularización previos, riesgo a 10 años de EC ≥ 10%, diabetes mellitus, hipertensión no controlada o hipercolesterolemia familiar, o concentración sérica de creatinina > 2 mg/dl. Se realizaron estudios ecográficos en 2 oportunidades antes de la aleatorización, luego de ésta a los 6, 12 y 18 meses y al final de los 24 meses del estudio. Los participantes fueron asignados al azar al grupo de rosuvastatina o placebo.

El criterio principal de valoración fue la tasa anual de modificación del GIMC máximo durante los 2 años del estudio de cada uno de los 12 sitios de la arteria carótida (paredes próximas y distales de la arteria carótida común derecha e izquierda, bulbo carotídeo y arteria carótida interna). Los criterios de valoración secundarios fueron la tasa de modificación anual del GIMC máximo derivado de las paredes cercanas y alejadas de la arteria carótida común derecha e izquierda, bulbo carotídeo derecho e izquierdo, arteria carótida interna derecha e izquierda, y la tasa de modificación anual del GIMC medio de las paredes próximas y alejadas de la arteria carótida común derecha e izquierda.

Respecto de las determinaciones de laboratorio, se midieron los niveles de lípidos y lipoproteínas en ayunas al inicio, a los 3 meses, al año y a los 2 años. Los niveles de apolipoproteínas fueron determinados al inicio y al final del estudio. También se realizaron pruebas de función hepática y se midieron los niveles de creatina quinasa (CK), creatinina, electrolitos, glucemia en ayunas, parámetros hematológicos y análisis de orina, que se efectuaron cada 3 meses. Se empleó una fórmula para estimar la tasa de filtración glomerular.

Los estudios de seguridad comprendieron signos vitales, eventos adversos, datos de laboratorio y electrocardiogramas.

Resultados

Participantes y características

Los individuos fueron incluidos entre agosto de 2002 y marzo de 2004; el último participante completó el estudio en mayo de 2006. Sobre un total de 5 751 individuos, fueron finalmente aleatorizados 984 participantes. Los sujetos que cumplieron los criterios de inclusión lipídicos fueron posteriormente evaluados para excluir a aquellos que no presentaban bajo riesgo según los criterios de Framingham, lo que excluyó a la mayoría de los individuos del estudio. Los participantes incluidos fueron evaluados por ecografía carotídea para determinar los criterios de inclusión del GIMC. La población por intención de tratar fue de 624 individuos en el grupo de rosuvastatina (89%) y de 252 en el grupo placebo (89%). Abandonaron el estudio 172 participantes (25%) del grupo tratado con rosuvastatina y 74 (26%) del grupo que recibió placebo. Los eventos adversos produjeron el abandono de 79 participantes (11%) en el grupo de rosuvastatina y de 22 del grupo que recibió placebo (8%). Las características de base estaban bien equilibradas entre ambos grupos.

En total, 967 participantes presentaban bajo riesgo según los criterios de Framingham (98%); 16 tenían riesgo moderado (1.6%) y 2, riesgo elevado. El nivel medio de LDLc fue de 155 mg/dl en el grupo tratado con rosuvastatina y de 154 mg/dl en el grupo que recibió placebo. Las concentraciones iniciales de CT, TG y HDLc fueron similares entre ambos grupos.

Efectos de la rosuvastatina sobre los niveles de lípidos y lipoproteínas

El tratamiento con rosuvastatina se asoció con reducción del nivel de LDLc del 49%, de CT del 34% y de TG del 16%; y con un incremento del nivel de HDLc del 8% (p < 0.001 en comparación con placebo).

Efectos de la rosuvastatina sobre el GIMC

En el grupo tratado con rosuvastatina, se examinó el GIMC en 624 de los participantes al inicio, en 618 sujetos a los 6 meses, en 594 individuos a los 12 meses, en 554, a los 18 meses y en 538, a los 24 meses. En el grupo que recibió placebo, el GIMC se examinó en 252, 252, 240, 222 y 211 participantes, respectivamente.

En comparación con el placebo, la rosuvastatina enlenteció significativamente la progresión del GIMC máximo en los 12 sitios carotídeos; en el grupo de rosuvastatina la modificación del GIMC fue de -0.0014 mm/año (intervalo de confianza del 95% [IC]: -0.0041 a 0.0014 mm/año); en el grupo placebo, la modificación del GIMC fue de 0.0131 mm/año (IC: 0.0087 a 0.0174 mm/año; p < 0.001). Para todos los criterios de valoración secundarios del GIMC (tasas de modificación de segmentos específicos) se observaron resultados similares (p < 0.001, excepto para la variación de la arteria carótida interna [p = 0.02]).

No se observó regresión estadísticamente significativa en el grupo tratado con rosuvastatina. La tasa de variación en el criterio principal de valoración para el grupo de rosuvastatina de -0.0014 mm/año (IC: -0.0041 a 0.0014 mm/año) no resultó significativamente diferente de 0 (p = 0.32). Respecto de los criterios de valoración secundarios, se observó regresión significativa en el GIMC máximo de la arteria carótida común (-0.0038 mm/año [IC: -0.0064 a -0.013 mm/año]; p = 0.004), pero no en los demás segmentos.

En el grupo que recibió placebo, se observó una progresión significativa de los criterios de valoración del GIMC principales y secundarios (demostrado por el IC). Por el contrario, no se registró progresión significativa en el grupo tratado con rosuvastatina respecto de estos criterios del GIMC.

Análisis de subgrupos

Se evaluaron los efectos de la rosuvastatina en subgrupos de individuos según la edad, el sexo, la ubicación geográfica, la raza, el índice de masa corporal, los factores de riesgo, la hipertensión y los valores iniciales medios de los parámetros de lípidos y de lipoproteínas. Los resultados fueron sólidos para el grupo tratado con rosuvastatina y las diferencias entre ambos grupos fueron homogéneas entre los subgrupos. Si bien hubo algunas diferencias en las características de base entre los participantes de los EE.UU. y Europa, no se observaron en el valor medio de base del GIMC (1.15 mm en los EE.UU. y Europa) y en los efectos del tratamiento (las diferencias en las tasas de variación entre el grupo de rosuvastatina y placebo fueron -0.00145 mm/año en Europa y -0.0135 mm/año en los EE.UU.).

Seguridad

La frecuencia de eventos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento. El evento más frecuente fue la aparición de mialgia: 12.7% en el grupo tratado con rosuvastatina y 12.1% en el que recibió placebo. Los eventos adversos CV graves fueron infrecuentes: 6 participantes (0.86%) presentaron 8 eventos (1.1%) en el grupo tratado con rosuvastatina y ninguno en el grupo que recibió placebo. Se produjo 1 fallecimiento durante el estudio: un hombre de 64 años en el grupo de rosuvastatina presentó parestesias seguidas de amnesia, trastornos visuales y ceguera en un intervalo de 5 meses, que se iniciaron 1 semana antes del tratamiento con rosuvastatina. El paciente falleció 2 meses después de la última dosis de rosuvastatina. La causa de la muerte fue enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Seis participantes del grupo de rosuvastatina (0.86%) experimentaron eventos CV isquémicos durante los 2 años del estudio (angor [n = 3]; síndromes coronarios agudos, [n = 2] e infarto de miocardio [n = 1]). Ninguno de estos eventos fue considerado relacionado con el tratamiento. No se observaron casos de hepatitis, rabdomiólisis o insuficiencia renal.

Cuatro individuos (0.6%) presentaron elevación de la alanina-aminotransferasa 3 veces por encima del límite superior normal (LSN) en 2 determinaciones consecutivas en el grupo con rosuvastatina; esto sucedió en 1 individuo (0.4%) del grupo placebo. Tres participantes (1 del grupo de rosuvastatina y 2 del placebo) presentaron elevación de la CK 10 veces por encima del LSN. Un participante tratado con rosuvastatina que había experimentado dolor muscular asociado con ejercicio y aumento de CK 10 veces por encima del LSN y que continuó con la medicación, presentó disminución de los niveles de CK posteriores hasta llegar a los valores normales.

La frecuencia de proteinuria fue baja (0.3% con rosuvastatina y 0.4% con placebo). Después de los 2 años, se observó una disminución de la filtración glomerular en ambos grupos: -3.82 ml/min por 1.73 m² en el grupo de rosuvastatina y -4.47 ml/min por 1.73 m² en el de placebo. En general, la frecuencia de efectos adversos renales fue baja y similar en ambos grupos.

Discusión

Los resultados del estudio METEOR mostraron que la rosuvastatina en dosis de 40 mg/d disminuyó la progresión de la ATE en general y en segmentos carotídeos individuales por medición del GIMC. Además, la rosuvastatina disminuyó la concentración del LDLc en un 48.8% y aumentó el HDLc en un 8% (similar a estudios previos). Si bien la dosis de 40 mg/d no es la recomendada al inicio, fue elegida para conferir la máxima eficacia con el objetivo de retrasar la progresión de la ATE o facilitar su regresión.

Casi todos los estudios previos con hipolipemiantes mostraron menor progresión del GIMC con estatinas respecto del placebo. Sin embargo, estos estudios se realizaron en poblaciones de prevención secundaria o en pacientes de alto riesgo con niveles elevados de LDLc. El estudio METEOR amplía estos resultados a pacientes asintomáticos sin requerimiento del empleo de estatinas, puntajes de riesgo bajos según los criterios de Framingham, ATE carotídea subclínica y niveles lipídicos levemente elevados.

La rosuvastatina no se asoció con regresión estadísticamente significativa del GIMC. A diferencia de la progresión significativa de la ATE en el grupo que recibió placebo, no se observó progresión significativa de la ATE en el grupo tratado con rosuvastatina. Estos resultados indican que, incluso en individuos de bajo riesgo de mediana edad con ATE leve, el tratamiento hipolipemiante con rosuvastatina enlentece la progresión del GIMC en comparación con el placebo en un intervalo de 2 años, lo que sugiere que la rosuvastatina puede actuar sobre pequeños incrementos del GIMC asociados con alteración temprana de la estructura arterial. El incremento del GIMC ha sido asociado con aumento del riesgo CV en adultos asintomáticos; en estudios con estatinas, la menor progresión del GIMC se corresponde con la disminución de los eventos CV.

La dosis de 40 mg de rosuvastatina fue bien tolerada y tuvo un perfil de seguridad similar al del placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados; el más frecuente fue mialgia.

El estudio METEOR, concluyen los autores, demostró que el tratamiento con rosuvastatina en adultos de mediana edad con puntajes de riesgo de Framingham < 10% y ATE subclínica se asoció con reducción estadísticamente significativa de la velocidad de progresión del GIMC máximo durante 2 años en comparación con placebo, aunque no indujo regresión.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica