Utilidad de la Rufinamida para el Tratamiento de Adultos con Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : McMurray R, Striano P
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Adults with Lennox–Gastaut Syndrome: Further Analysis of Efficacy and Safety/Tolerability of Rufinamide
• CITA : Neurology and Therapy 5(1):35-41, Jun 2016
• MICRO : La rufinamida, como terapia adyuvante, es eficaz en los adultos con síndrome de Lennox-Gastaut, y particularmente útil para reducir la frecuencia de los ataques de caídas. En general, el tratamiento se tolera bien.

Introducción

La tríada sintomática integrada por convulsiones de diversos tipos, anormalidades electroencefalográficas (EEG) típicas (descargas de espiga-onda lenta) y deterioro cognitivo caracteriza al síndrome de Lennox-Gastaut (LGS, por su sigla en inglés), asociado con morbilidad y mortalidad significativas. Por el momento no se dispone de un tratamiento eficaz para estos pacientes.

La rufinamida es un anticonvulsivo no relacionado con otras drogas antiepilépticas (DAE); ha sido aprobado para el tratamiento adyuvante de las convulsiones del LGS en pacientes de 4 años o más. En un estudio de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (Glauser y colaboradores), realizado con 138 pacientes con LGS de 4 a 37 años, se confirmó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento adyuvante con rufinamida.

El LGS habitualmente comienza en la niñez, pero con frecuencia persiste en la adolescencia y la edad adulta. Ocasionalmente puede comenzar en la adolescencia o la adultez. El diagnóstico representa un verdadero desafío clínico porque el tipo de convulsiones y otras anormalidades se modifican en el transcurso del tiempo y porque las manifestaciones de presentación en la edad adulta difieren de las de inicio en edades tempranas de la vida.

En el presente estudio, los autores analizaron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la rufinamida en adultos con LGS.

Pacientes y métodos

El presente análisis post hoc se llevó a cabo con los datos de los sujetos de 18 años o más que participaron en el estudio de Glauser y colaboradores, realizado entre 1998 y 2000. El análisis abarcó un período basal de 28 días, seguido por un período de tratamiento farmacológico de 84 días (14 días de titulación de la dosis y 70 días con terapia de mantenimiento). La rufinamida, como terapia adyuvante, se agregó al tratamiento de base con una a tres DAE. Los controles clínicos se realizaron en los días 0, 7, 14, 28, 56 y 84 posteriores a la asignación al tratamiento.

En el estudio original se evaluaron pacientes de 4 años o más con antecedente de convulsiones de diversos tipos, incluidas ausencias atípicas y ataques de caídas (convulsiones tónicas, atónicas o astáticas). Para la participación en el estudio fue requisito que los enfermos presentaran 90 convulsiones o más en el mes previo al período inicial, EEG realizado en los 6 meses anteriores con hallazgos característicos del LGS y resonancia magnética o tomografía computarizada que demostraran ausencia de lesiones progresivas. Los pacientes debían estar recibiendo tratamiento estable con una a tres DAE.

Los criterios de eficacia consistieron en el cambio, respecto del inicio, en la frecuencia de convulsiones en 28 días (número de convulsiones en 28 días), el índice de respuesta, es decir reducción de la frecuencia de convulsiones en 50% o más, y el índice de remisión (ausencia de convulsiones). Cada parámetro se valoró para la totalidad de las convulsiones y para los ataques de caídas. La seguridad y tolerabilidad se conocieron a partir de los efectos adversos. Se definieron los efectos adversos serios como aquellos que resultaran fatales o con riesgo de vida, que provocasen o prolongasen una internación.

El análisis de eficacia se efectuó en la población con intención de tratamiento, o sea todos los pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento a doble ciego durante 84 días. Las comparaciones con los registros basales se efectuaron con pruebas de Wilcoxon, en tanto que los índices de respuesta se compararon con pruebas de Fisher.

Resultados

Para el presente estudio se analizaron 31 adultos de 18 a 37 años asignados a terapia con rufinamida (n = 21) o placebo (n = 10). El 85.7% (18 de 21) y el 100% (10 de 10) de los enfermos, respectivamente, completaron el estudio. En el mismo orden, la edad promedio de los enfermos fue de 25.2 y 29.3 años; las DAE utilizadas con mayor frecuencia fueron la lamotrigina, el valproato y la fenitoína.

La dosis máxima promedio de rufinamida fue de 2476.2 mg por día (desviación estándar [DE] de 594.9 mg/día), con una mediana de 2400 mg/día (entre 1600 y 3200 mg diarios). La dosis final promedio de rufinamida fue de 2171.4 (886.1) mg/día (mediana de 2400 mg diarios; entre 200 y 3200 mg por día).

La mediana del cambio en la frecuencia de la totalidad de las convulsiones en 28 días fue de -31.5% (-26.9% en promedio; DE, 52.5%; rango entre -92.3% y 136.5%) con la rufinamida, en comparación con +22.1% (media de 67.5%; DE de 173.1%; rango entre -36.6% y 550.6%) con placebo (p = 0.008).

La mediana del cambio, respecto del inicio, en la frecuencia de ataques de caídas en 28 días fue de -54.9% (media de -19%; DE de 111.7%; entre -55.9% y 406.7%) con la rufinamida, respecto de +21.7% (media de 136.2%; DE de 255.2%, entre -55.9% y 709.6%) con placebo (p = 0.002).

Los índices de respuesta para la totalidad de las convulsiones fueron de 33.3% con la rufinamida respecto de 0% con placebo (p = 0.066); los índices de respuesta para los ataques de caídas fueron de 57.1% y 10%, en el mismo orden (p = 0.020). Ningún paciente logró la remisión de los episodios convulsivos; sin embargo, dos sujetos tratados con rufinamida (9.5%) dejaron de presentar ataques de caídas durante el estudio.

La frecuencia de efectos adversos fue de 71.4% (15 de 21) en el grupo de rufinamida y de 60% (6 de 10) en el grupo placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia y los vómitos, y la mayoría fue de intensidad leve a moderada. Tres pacientes asignados a rufinamida presentaron efectos adversos importantes (somnolencia, somnolencia y hostilidad, y constipación); ningún enfermo tuvo efectos adversos graves. Un paciente presentó estado epiléptico en el contexto del tratamiento con rufinamida, en dosis de 1400 mg por día; el enfermo posteriormente interrumpió el protocolo por otros efectos adversos (anorexia, somnolencia y vómitos). El tratamiento con rufinamida no se asoció con cambios relevantes en los signos vitales, los hallazgos electrocardiográficos o las pruebas de laboratorio.

Discusión

En el presente estudio post hoc se confirmó el perfil favorable de eficacia de la rufinamida, como terapia adyuvante, en adultos con LGS. El tratamiento redujo la frecuencia total de convulsiones, respecto del placebo; además, la rufinamida fue particularmente útil para disminuir la frecuencia de ataques de caídas, con una mediana de reducción en la frecuencia en 28 días del 55% y con un índice de respuesta del 57%, con respecto al inicio. Dos enfermos dejaron de presentar crisis de caídas durante el estudio. Por lo tanto, la rufinamida sería una mejor opción farmacológica, en comparación con otras DAE, como terapia de segunda línea para los pacientes con LGS y ataques de caídas frecuentes. Coincidentemente, en un estudio previo la rufinamida fue eficaz para el tratamiento de las convulsiones mioclónicas-atónicas en niños con síndrome de Doose.

En general, el tratamiento con rufinamida se toleró bien; los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron la somnolencia y los vómitos, con una frecuencia similar a la registrada en el estudio original. Es posible que el esquema que consiste en el inicio con dosis más bajas y aumentos más lentos se asocie con mejor tolerabilidad; además, este procedimiento sería particularmente útil para reducir el riesgo de pérdida importante de peso (7% o más del peso corporal basal), referido en un estudio previo de Francia. En la presente investigación, solo un paciente presentó disminución del peso, pero tres y dos enfermos refirieron disminución del apetito y anorexia, respectivamente.

En un trabajo anterior de Alemania se informó acortamiento del intervalo QT en asociación con el uso de rufinamida; aunque este cambio no se observó en ningún paciente del presente estudio, se requieren más investigaciones para establecer conclusiones definitivas en este sentido. En el futuro también será importante determinar la magnitud de las diferencias EEG entre niños y adultos con LGS. En un estudio previo retrospectivo, en el cual se analizó el pronóstico a largo plazo en 68 pacientes con LGS, se observó que el patrón EEG característico del síndrome (descargas de espiga-onda lenta y actividad rápida paroxística generalizada) desaparece en alrededor de la mitad de los enfermos luego de un seguimiento promedio de 19 años. Por lo tanto, tal vez sea necesario ampliar o adaptar los criterios diagnósticos del LGS en adultos, con la finalidad de brindar el tratamiento óptimo en estos casos.

En conclusión, el presente análisis post hoc sugiere que la rufinamida es eficaz y segura cuando se la utiliza como terapia adyuvante en adultos con LGS; se requieren más estudios para confirmar estos hallazgos.

Ref : NEURO, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología