Utilidad de la Tetrabenazina en el Síndrome de Gilles de la Tourette

• TITULO : Utilidad de la Tetrabenazina en el Síndrome de Gilles de la Tourette
• AUTOR : Jankovic J, Glaze D, Frost Jr J
• TITULO ORIGINAL : Effect of Tetrabenazine on Tics and Sleep of Gilles de la Tourette’s Syndrome
• CITA : Neurology 34(5):688-692, May 1984
• MICRO : En los pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette, el tratamiento con tetrabenazina se asocia con una reducción significativa de la frecuencia y la intensidad de los tics registrados durante el sueño. Sin embargo, los beneficios importantes solo se observaron en los enfermos de menor edad (10 a 14 años).

Introducción

El reconocimiento de la etiología orgánica del síndrome de Tourette (ST) ha modificado considerablemente el abordaje de esta enfermedad. Los pacientes con ST no solo presentan trastornos motores multifocales y tics vocales, sino también alteraciones conductuales. Un único mecanismo no permite explicar la heterogeneidad del síndrome y, muy posiblemente, las manifestaciones clínicas sean secundarias a interacciones complejas entre factores genéticos, neuroquímicos, neurofisiológicos, psicológicos y ambientales.

Los tics motores podrían ser atribuibles a la hipersensibilidad de los receptores centrales dopaminérgicos; de hecho, se observaron niveles bajos de ácido homovanílico (HVA, por su sigla en inglés) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con ST, posiblemente como consecuencia de alteraciones en el índice de recambio de la dopamina. Los niveles de HVA en el LCR aumentan luego del bloqueo de los receptores postsinápticos con haloperidol.

Aunque los fármacos con efectos antidopaminérgicos son eficaces para el tratamiento del ST, no se han demostrado correlaciones directas entre el incremento de los metabolitos de los neurotransmisores en el LCR y los niveles séricos de los fármacos. Además, numerosos pacientes con ST no responden a los antidopaminérgicos y los que responden favorablemente suelen presentar efectos adversos importantes; por ejemplo, el uso de neurolépticos puede asociarse con discinesia tardía. Sin duda, se requieren fármacos más seguros para el tratamiento de estos enfermos.

En un estudio previo con doble enmascaramiento y controlado con placebo, realizado por los autores, la tetrabenazina fue eficaz para el tratamiento de los trastornos hipercinéticos del movimiento; un enfermo con ST y tics distónicos presentó una reducción pronunciada de la frecuencia y la gravedad de los tics en asociación con el tratamiento con tetrabenazina. En otros estudios se refirieron, también, mejoras importantes en pacientes con enfermedad de Huntington, discinesia tardía, distonía y balismo. El fármaco se asocia con depleción presináptica de las monoaminas y con bloqueo de los receptores postsinápticos. A pesar de este último efecto, no se han referido casos de discinesia tardía relacionada con el tratamiento con tetrabenazina. En virtud de estas observaciones, es posible que la tetrabenazina sea más eficaz para el tratamiento del ST que el haloperidol o la flufenazina.

En 2 estudios se observó una reducción considerable de la frecuencia de los tics en 9 de 14 pacientes con ST tratados con tetrabenazina; parte del efecto se atribuyó a los efectos sedantes del fármaco. En el presente artículo se analizó la eficacia de la tetrabenazina en pacientes con ST que no habían respondido a otras formas de tratamiento.

Los enfermos con ST presentan tics durante todos los estadios del sueño y los patrones del sueño suelen ser anormales. La cuantificación de los tics durante el sueño podría mejorar considerablemente la valoración de la eficacia de la medicación en el ST. Por lo tanto, en el presente trabajo se utilizaron registros del sueño para conocer la eficacia de la tetrabenazina sobre los movimientos involuntarios en pacientes con ST.

Pacientes y métodos

Ningún enfermo evaluado había respondido, de manera satisfactoria, al tratamiento con dosis máximas toleradas de haloperidol, clonidina y otras formas de terapia no experimental. Los tratamientos previos se interrumpieron, por lo menos, 2 semanas antes del estudio. Los pacientes fueron evaluados con la escala de hipercinesia y fueron filmados en la Movement Disorder Clinic y durante los registros del sueño. Los familiares completaron un cuestionario detallado que permitió conocer la naturaleza, la frecuencia y la gravedad de los tics, como también los posibles efectos adversos asociados con la medicación.

Los pacientes fueron inicialmente internados en el General Clinical Research Center del Methodist Hospital, en el Baylor College of Medicine o en el Neurosensory Center de Houston. Dado que la valoración cuantitativa de los tics no es posible con el paciente despierto por la supresión voluntaria de los movimientos involuntarios al ser observado, se obtuvo toda la información posible a partir de las escalas de hipercinesia, las filmaciones, los estudios del sueño, y las referencias de los pacientes y los familiares. La respuesta global se clasificó como «A», es decir, pronunciada y duradera (más de 6 meses), «B», mejoría leve y transitoria (menos de 6 meses), y «C», o ausencia de mejoría o agravamiento.

Resultados

Se evaluó a 8 varones (niños y adultos) y a una mujer; todos tenían tics faciales, vocales y generalizados. Cinco enfermos presentaban coprolalia o copropraxia, y 6 de los 7 pacientes con antecedentes familiares confiables tenían parientes afectados.

Después de la terapia con tetrabenazina durante 9.4 meses en promedio (1 a 20), la valoración cuantitativa reveló mejoras significativas y duraderas en el número de tics y la disfunción conductual en 4 enfermos de 10 a 14 años, y mejoría leve y transitoria en 3 pacientes de 11 a 20 años; los 2 adultos (ambos de 48 años) no respondieron al tratamiento con tetrabenazina y presentaron efectos adversos de consideración. La dosis promedio de mantenimiento fue de 82 mg por día (25 a 150 mg diarios). Los efectos adversos fueron la sedación (n: 6), el nerviosismo (n: 2), la depresión (n: 2), el parkinsonismo (n: 1) y las crisis oculógiras en un paciente. Todos los efectos adversos desparecieron o se atenuaron con la reducción de la dosis.

Antes de indicar el tratamiento con tetrabenazina, todos los pacientes fueron sometidos a estudio del sueño; los enfermos más jóvenes presentaron tics en todas las etapas del sueño, y 4 de los 7 pacientes más jóvenes presentaron patrones anormales de la etapa 4 y episodios breves (10 a 20 segundos) de apnea central u obstructiva, asociados con aumento de la PCO2 (45 a 55 mm Hg) durante el sueño. En 3 pacientes sometidos a estudio del sueño en el contexto del tratamiento con dosis estables de tetrabenazina durante 1 a 3 meses, se comprobó una reducción del número de tics, de 16.7 a 4, y de los eventos de la etapa 4; la apnea del sueño desapareció en 2 enfermos en asociación con disminuciones pronunciadas de la PCO2 (34 a 40 mm Hg) durante el sueño. El tiempo total del sueño, expresado como porcentaje del período total de observación, estuvo francamente reducido (p < 0.05); sin embargo, no se registraron cambios en el porcentaje de sueño REM.

Discusión

En el presente estudio en pacientes jóvenes y de mediana edad con ST, el tratamiento con tetrabenazina solo indujo mejoras en los enfermos jóvenes. Los beneficios fueron más importantes en cuanto a la disminución de la frecuencia y la intensidad de los tics vocales y motores. Tres enfermos con respuesta excelente al tratamiento presentaron una disminución sustancial en el número de tics; en otro, las alteraciones del sueño también mejoraron.

La tetrabenazina se asoció con insomnio subjetivo y sedación diurna en 6 pacientes; si bien las características del sueño REM no estuvieron afectadas, los resultados sugieren que la sedación diurna sería secundaria a la disminución del tiempo total de sueño nocturno. Sin embargo, los autores consideran improbable que los efectos favorables de la tetrabenazina sobre los tics obedecieran a las propiedades sedantes del fármaco; de hecho, otros fármacos utilizados para el tratamiento del ST que ocasionan más sedación son menos eficaces para disminuir los tics. En los adultos, los efectos adversos motivaron la interrupción del tratamiento con tetrabenazina.

El mecanismo responsable de la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos, posiblemente involucrada en la fisiopatogenia del ST, se desconoce; sin embargo, sea cual fuere la causa, la alteración puede corregirse con bloqueantes de los receptores de dopamina, con haloperidol o con flufenazina, o con agentes que inducen depleción de dopamina (alfa-metil-paratirosina [aMPT], reserpina o tetrabenazina). La aMPT inhibe la tirosina-hidroxilasa, la enzima limitante en la síntesis de catecolaminas. Si bien en un estudio el tratamiento con aMPT disminuyó, de manera pronunciada, los movimientos involuntarios en 2 de los 6 pacientes con ST, la acatisia, la acinesia, la sedación y la cristaluria con alteraciones en la depuración de la creatinina limitan considerablemente la utilización de este fármaco. La reserpina, por su parte, ocasiona hipotensión postural y otros efectos adversos.

La tetrabenazina se ha utilizado con éxito en diversos trastornos del movimiento; sin embargo, en los trabajos anteriores la gravedad de los tics no se valoró de manera objetiva, ya que las escalas utilizadas en este sentido no son confiables porque los pacientes pueden suprimir voluntariamente los trastornos del movimiento cuando saben que son observados. El estudio de los enfermos durante el sueño representa un método útil para conocer, con precisión, la gravedad de la hipercinesia. Por el momento, los factores involucrados en la falta de respuesta en los sujetos de más edad, respecto de los más jóvenes, se desconocen; sin embargo, es posible que el retraso de la maduración cerebral, un mecanismo sugerido en los enfermos de menor edad, no intervenga en los individuos de más edad. Esta teoría está avalada por la ausencia de tics y de patrones anormales de la fase 4 en los pacientes con ST de más edad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología