Utilidad de las Pruebas para Valorar la Función Endotelial en los Pacientes con Hipertensión

• TÍTULO ORIGINAL : How to Evaluate Microvascular Organ Damage in Hypertension: Assessment of Endothelial Function
• AUTOR : Virdis A, Taddei S
• CITA : High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 18(4):163-167, 2011
• MICRO : Ningún procedimiento en forma aislada se asocia con suficiente sensibilidad y especificidad para determinar la función endotelial. Solo la combinación de diferentes estudios, en distintos lechos vasculares y con diversos agonistas, puede brindar una información aproximada. Sin embargo, este abordaje está lejos de ser aplicable en la práctica.

Introducción

El óxido nítrico (ON) sintetizado por el endotelio en forma basal o en respuesta a diversos agonistas, tales como la acetilcolina o la bradiquinina, cumple un papel decisivo en la regulación del tono vascular. En situaciones patológicas, por ejemplo en la hipertensión arterial, dicha función se compromete sustancialmente sobre todo por la activación de las células endoteliales y la liberación de factores vasoconstrictores dependientes del endotelio (EDCF por sus siglas en inglés) -prostanoides que contrarrestan los efectos del ON- y especies reactivas de oxígeno (ERA) que inducen la degradación del ON. El ON y los EDCF ejercen efectos favorables y adversos, respectivamente, sobre los procesos que participan en la trombosis y la arteriosclerosis: agregación plaquetaria, proliferación y migración de las células de músculo liso vascular, adhesión de los monocitos y mayor expresión de las moléculas de adhesión. Numerosos estudios longitudinales revelaron que la disfunción del endotelio vascular representa un marcador precoz del daño vascular arteriosclerótico y un factor predictivo del riesgo de eventos cardiovasculares, en los pacientes con enfermedad coronaria. La valoración de la función del endotelio en la microcirculación es un excelente método para conocer la función endotelial, ya que la mayor resistencia periférica representa el hallazgo patognomónico de la hipertensión arterial.

Valoración de la función del endotelio en la hipertensión arterial

Las pruebas de reactividad vascular constituyen el mejor método para conocer clínicamente la función endotelial. Mediante la activación o la supresión de la actividad de las células endoteliales y la medición simultánea de los cambios en el tono vascular se obtiene información muy útil. Las células endoteliales pueden activarse por agonistas que actúan sobre receptores específicos o en respuesta al estrés vascular. También, es posible suprimir la función normal, por ejemplo, con el uso de inhibidores de la actividad de la ON sintasa (NG-mono-metil-L-arginina (L-NMMA), la hiperpolarización de las células de músculo liso vascular (con ouabaína), la actividad de la ciclooxigenasa (con indometacina) o el estrés oxidativo (mediante el uso de antioxidantes, tales como la vitamina C).

La microcirculación puede valorarse en lechos vasculares particulares, por ejemplo, en el músculo periférico (por lo general en el antebrazo), el tejido subcutáneo, la piel y las arterias coronarias.

La técnica de perfusión del antebrazo, sin embargo, es la más utilizada. El procedimiento, mínimamente invasivo, consiste en la colocación de una cánula en la arteria braquial, conectada a un transductor de presiones para la monitorización continua de la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante los experimentos y para la infusión arterial de los agonistas endoteliales. El flujo sanguíneo en el antebrazo se determina mediante pletismografía. En este contexto, los cambios en el flujo sanguíneo reflejan las modificaciones en la resistencia vascular local. La vasodilatación dependiente del endotelio habitualmente se evalúa con la infusión de agonistas endoteliales, tales como la acetilcolina, la bradiquinina o la metacolina, mientras que la vasodilatación independiente del endotelio suele determinarse con la inyección de nitroprusiato de sodio, un relajante directo del músculo liso. La infusión de acetilcolina, en presencia de L-NMMA, permite conocer la biodisponibilidad de ON. Diversos estudios que aplicaron estos procedimientos revelaron anormalidades en la relajación dependiente del endotelio, en los pacientes con hipertensión arterial. Dichos trastornos obedecen a la menor biodisponibilidad de ON, secundaria al mayor estrés oxidativo.

Las células endoteliales también sintetizan factores hiperpolarizantes (EDHF, por sus siglas en inglés); el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2C9 podría ser una de las principales fuentes de EDHF. En un trabajo reciente en pacientes con hipertensión arterial esencial, la relajación dependiente del endotelio se inhibió con sulfafenazol (un inhibidor selectivo de la CYP2C9), en tanto que el efecto revirtió en presencia de vitamina C (un antioxidante). Estos hallazgos confirman que los EDHF representan un mecanismo compensatorio para mantener la vasodilatación dependiente del endotelio, en aquellas situaciones en las cuales la biodisponibilidad del ON se reduce, como consecuencia del estrés oxidativo.

Las pequeñas arterias de resistencia localizadas en el tejido subcutáneo pueden estudiarse con miógrafos de Mulvany, in vitro y ex vivo. La técnica permite conocer las características morfológicas y funcionales de las arteriolas de resistencia (con diámetro de 150 a 300 µm), en biopsias de la piel. Los vasos pueden ser investigados con miógrafos de alambres o presurizados. Los procedimientos mencionados confirmaron la disfunción del endotelio en los enfermos con hipertensión arterial esencial. Sin embargo, la utilidad pronóstica de la valoración de la disfunción endotelial en vasos pequeños aislados todavía es tema de discusión.

El láser Doppler de perfusión es un abordaje no invasivo, útil para conocer la microcirculación cutánea en respuesta a la aplicación local de vasodilatadores dependientes del endotelio (acetilcolina), habitualmente mediante iontoforesis. No obstante, la reproducibilidad de esta técnica todavía no es óptima.

Otro método no invasivo destinado a conocer la microcirculación periférica consiste en la utilización del beta 2 agonista salbutamol, asociado con reducción de la rigidez arterial en la tonometría de la arteria radial, en forma dependiente del ON. Asimismo, la hiperemia reactiva motiva cambios en la velocidad de la onda de pulso que pueden valorarse con oscilometría. El procedimiento es adecuado para conocer la presión de pulso arterial en las extremidades, la forma de las ondas y la amplitud del pulso. No obstante, cuando se emplea esta técnica es difícil discriminar la contribución de la microcirculación y de la macrocirculación, como también las alteraciones estructurales en las paredes de los vasos respecto de la respuesta endotelial.

La microcirculación coronaria puede evaluarse con estudio Doppler y con angiografía cuantitativa durante la infusión intracoronaria de sustancias vasodilatadoras, dependientes e independientes del endotelio. Este método permitió confirmar la disfunción endotelial en la microcirculación coronaria en los enfermos con hipertensión arterial esencial y arterias coronarias normales en la angiografía. El trastorno obedece a la menor producción de ON y, en los pacientes con hipertensión arterial más grave, a la producción de EDCF, dependientes de la ciclooxigenasa. La disfunción endotelial en el lecho coronario representa un factor pronóstico de enfermedad coronaria. La naturaleza invasiva del procedimiento y la imposibilidad de realizar estudios seriados para conocer la evolución son desventajas importantes para tener en cuenta.

Correcta interpretación de las respuestas endoteliales

En los estudios de reactividad, la vasodilatación inducida por agonistas refleja la función del endotelio, de modo tal que la mayor vasodilatación indica mejor función del endotelio. Por lo tanto, en todas las pruebas se deben comparar las respuestas inducidas por los vasodilatadores independientes del endotelio para excluir que el trastorno obedezca a la mayor contracción de las células de músculo liso vascular.

Cabe desatacar también que, en los estudios en los seres humanos, la respuesta a agentes farmacológicos, por ejemplo, a la acetilcolina, puede estar determinada por múltiples factores. Además, debido a que la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular se asocia con disfunción del endotelio, las poblaciones por estudiar deben ser adecuadamente seleccionadas. Por su parte, la respuesta a los agonistas endoteliales es un mecanismo complejo en el que intervienen numerosos factores, no solo el ON. De hecho, en los sujetos sanos, la liberación de ON es el principal determinante del efecto vasodilatador en respuesta a la acetilcolina o bradiquinina, ya que esta se suprime en forma considerable en presencia de L-NMMA. Por el contrario, en los pacientes con hipertensión arterial, la respuesta a ambos agonistas es resistente al L-NMMA, pero muy sensible al sulfafenazol, un fenómeno que sugiere una mayor participación de los EDHF, en presencia de la menor biodisponibilidad de ON. Por ende, las pruebas con L-NMMA son imprescindibles.

¿Existe alguna prueba mejor para evaluar la función del endotelio?

La función del endotelio puede variar según el lecho vascular estudiado y los estímulos aplicados. En los enfermos con hipertensión arterial esencial, se ha demostrado mayor estrés oxidativo mediante la utilización de vitamina C en la microcirculación periférica. En cambio, este mecanismo no se confirmó en el lecho coronario. Igualmente, si bien los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son útiles para revertir la disfunción endotelial en las arterias periféricas, no ejercen efectos en la microcirculación. Con los antagonistas del calcio sucede el fenómeno opuesto. Por ende, los resultados obtenidos en una determinada localización no son generalizables a la totalidad del lecho vascular. Además, todos los procedimientos comentados tienen limitaciones importantes como métodos de rastreo en amplias poblaciones. Asimismo, los trabajos revelaron una escasa correlación entre las distintas mediciones de la función endotelial. También, las asociaciones -aunque significativas- pueden ser irrelevantes desde el punto de vista clínico. Por lo tanto, ninguna técnica reemplaza a otra y los hallazgos obtenidos en la circulación periférica no pueden extrapolarse al lecho coronario. La concordancia de los resultados de distintos procedimientos, sin embargo, permite una correcta interpretación de los hallazgos.

Conclusiones

El endotelio tiene un papel central en el mantenimiento de la homeostasis vascular. En los últimos años, se han creado diversas técnicas para evaluar la función del endotelio en situaciones subclínicas y clínicas, como también luego de la terapia. Si bien la disfunción endotelial es un marcador precoz del daño vascular arteriosclerótico y trombótico, todavía no se la considera un factor para determinar el riesgo cardiovascular en los enfermos con hipertensión arterial esencial, debido a que ningún estudio es suficientemente sensible y específico para ser aplicado en la práctica. Por último, todavía se requieren más estudios para determinar si la reversión de la disfunción endotelial, luego del tratamiento farmacológico, se asocia con ventajas clínicas importantes en los enfermos con hipertensión arterial esencial.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología