Utilidad de las Quimioquinas como Biomarcadores de la Endometriosis

• AUTOR : Borelli G, Abrão M, Mechsner S
• TITULO ORIGINAL : Can Chemokines Be Used as Biomarkers for Endometriosis? A Systematic Review
• CITA : Human Reproduction 29(2):253-266, Feb 2014
• MICRO : Algunas quimioquinas, especialmente CXCL8, CCL2 y CCL5 (RANTES), tienen el potencial para ser utilizadas como marcadores y, posiblemente, como herramientas diagnósticas para la endometriosis.

Introducción

Desde la primera descripción de John Sampson de la endometriosis en 1927, y a pesar de los avances en el diagnóstico en los últimos 10 años, sobre todo en los métodos por imágenes, no se ha logrado obtener buenos marcadores bioquímicos que permitan su detección en todos sus estadios, principalmente en las etapas iniciales. Las mujeres con subfertilidad o dolor pelviano, con un examen clínico normal y resultados normales en los estudios imagenológicos, son las que más se beneficiarían con pruebas no invasivas o moderadamente invasivas. Un buen marcador puede ser útil para identificar a las personas en riesgo a fin de prevenir la enfermedad, como objetivo terapéutico o marcador de la respuesta a un fármaco, y como control del tratamiento para detectar la recurrencia y progresión de la enfermedad. El marcador más utilizado son los niveles séricos del antígeno CA 125, pero su sensibilidad y su especificidad no son suficientemente buenas para establecer el diagnóstico en todos los estadios y presentaciones clínicas de la endometriosis En los últimos 20 años, en diversos estudios se observó una asociación entre la endometriosis y las quimioquinas (proteínas de pequeño tamaño de la familia de las citoquinas) medidas en el líquido peritoneal y la sangre periférica, o en biopsias endometriales. Si bien se desconoce su papel exacto en la patogenia de la endometriosis, es posible que estén relacionadas con la agresividad, la invasión y la progresión de la enfermedad. El objetivo de esta reseña fue revisar todas las investigaciones que midieron las quimioquinas en mujeres con endometriosis y las compararon con un grupo de control, a fin de determinar su posible utilidad como biomarcadores de la enfermedad.

Métodos

El objetivo de esta reseña fue evaluar la posibilidad de utilizar las quimioquinas como biomarcadores de la endometriosis como método no invasivo (muestras de sangre periférica), como pruebas moderadamente invasivas (biopsias endometriales) o como pruebas más invasivas (estudio del líquido peritoneal obtenido por laparoscopia). La reseña se basó en las afirmaciones PRISMA y la calidad de los ensayos se evaluó con la versión modificada de los criterios QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies). Se utilizó la base de datos Medline para realizar una búsqueda bibliográfica de los estudios publicados entre diciembre de 1993 y agosto de 2013. Dos de los autores, en forma independiente, evaluaron los ensayos para su inclusión y la valoración del riesgo de sesgo, y procedieron a la extracción de los datos.

Resultados

Se incluyeron todos los estudios que midieron por lo menos una quimioquina en mujeres con endometriosis y en controles concordantes en la sangre periférica, el líquido peritoneal y muestras endometriales eutópicas (MEE); se excluyeron los que las midieron en tejidos ectópicos. Luego de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, en esta reseña sistemática se incorporaron 62 ensayos. De las investigaciones seleccionadas se tomaron los siguientes datos: las quimioquinas medidas, el tipo de muestra, la fase del ciclo menstrual en el que se realizaron las determinaciones, el número de participantes, el estadio de la endometriosis, las características de las personas del grupo de control, los métodos de procesamiento y almacenamiento de las muestras, y los resultados. Se determinaron 27 quimioquinas diferentes en los 62 estudios incluidos. Las determinadas con mayor frecuencia fueron CXCL8 (51.6% de los ensayos), CCL2 (38.7%) y CCL5 (19.3%), y las muestras más utilizadas para su medición fueron el líquido peritoneal (56.4%), la sangre periférica (35.5%) y las MEE (20.9%). Ninguno de los estudios seleccionados cumplió con todos los criterios metodológicos del QUADAS; las fallas más comunes fueron la falta de certeza acerca de la interpretación de los resultados del biomarcador, el enmascaramiento en la interpretación si el diagnóstico de endometriosis se realizó sin conocimiento de los resultados de las pruebas, los criterios de selección poco definidos para el grupo de pacientes y de control, la falta de ajuste por el ciclo menstrual y el estadio de la enfermedad.

Como se mencionó, más de la mitad de los ensayos evaluaron la alfa quimioquina CXCL8 (interleuquina 8) como marcador de endometriosis, medida en el líquido peritoneal (50%), en la sangre periférica (40.6%) y en las MEE (12.5%). En la mayoría de las investigaciones revisadas, cuando se determinó la CXCL8 en el líquido peritoneal, sus niveles fueron significativamente superiores en las pacientes con endometriosis en comparación con las del grupo de control; en sólo una no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Los estudios que midieron los niveles séricos de CXCL8 arrojaron resultados contradictorios. En algunos de ellos, se informaron concentraciones séricas significativamente superiores de CXCL8 en las mujeres con endometriomas ováricos en comparación con las del grupo de control. En otros 4 ensayos, se encontraron niveles significativamente superiores en la sangre periférica en las pacientes con endometriosis en estadios I-IV en comparación con los controles, pero en 7 no se observaron diferencias significativas. De 13 investigaciones que midieron CXCL8 en la sangre periférica, 6 (46.1%) demostraron su potencial como marcador de endometriosis con valor diagnóstico. Pocos ensayos evaluaron la expresión de la quimioquina CXCL8 o sus receptores CXCR1 y CXCR2 en las MEE; todos encontraron mayor expresión de CXCL8 en las células endometriales de las mujeres con endometriosis, mientras que el receptor CXCR1 o ambos receptores mostraron una mayor expresión en el grupo de endometriosis en 2 investigaciones.

La segunda quimioquina más evaluada como marcador potencial de endometriosis fue la proteína-1 quimiotáctica de los monocitos (CCL2), un miembro de la familia de quimioquinas beta. Se determinó en el líquido peritoneal (45.8%), en la sangre periférica (41.6%) y en las MEE (33.3%). El 54.5% de los autores encontraron concentraciones significativamente superiores de CCL2 en el líquido peritoneal en las mujeres con endometriosis en comparación con las del grupo de control y 36.3% no hallaron una diferencia significativa en ambos grupos; sólo una investigación encontró niveles significativamente inferiores en las pacientes con endometriosis. Cuando se determinaron los niveles séricos de CCL2, en el 50% de los estudios se encontraron concentraciones significativamente superiores en la sangre periférica en las mujeres con endometriosis, mientras que en el 50% restante no se observaron diferencias significativas con respecto al grupo de control. La mayoría de los ensayos que evaluaron los niveles de CCL2 en las MEE encontraron un aumento de su expresión en las pacientes con endometriosis en comparación con los controles y sólo 2 no mostraron diferencias significativas. En una investigación no se observó una diferencia significativa en la expresión del receptor CCL2 entre los grupos en las MEE.

La quimioquina beta CCL5 o RANTES fue la primera quimioquina evaluada en asociación con la endometriosis desde 1993 y la tercera más valorada en los últimos 20 años como posible marcador de la enfermedad. Las determinaciones se realizaron en el líquido peritoneal (58.3%), en la sangre periférica (33.3%) y en las MEE (16.6%). Cuando las mediciones se realizaron en el líquido peritoneal, los resultados fueron controvertidos: 3 ensayos (42.8%) encontraron concentraciones significativamente superiores en las mujeres con endometriosis en comparación con los controles; los restantes 4 ensayos (57.2%) no hallaron diferencias significativas. En las muestras de la sangre periférica, en el 75% de los estudios se observaron niveles significativamente aumentados de CCL5 o del receptor CCR1 en las pacientes con endometriosis y en sólo una investigación no se hallaron diferencias significativas. Sólo 2 estudios evaluaron los niveles de CCL5 en las MEE; en uno de ellos se encontró un aumento de la expresión de modo significativo en el grupo de endometriosis y el restante no halló diferencias significativas entre los grupos.

Diversas quimioquinas, como CCL11, CCL16, CCL17, CCL19, CCL21, CXCL5 y CXCL6, también mostraron un aumento significativo de los niveles en las mujeres con endometriosis en comparación con las del grupo de control.

Discusión y conclusión

Los resultados de esta reseña señalaron que, cuando se consideraron las 3 quimioquinas más estudiadas (CXCL8, CCL2 y CCL5), se observaron niveles significativamente aumentados en las mujeres con endometriosis en el 63.5% de los casos. Cuando se consideraron todas las muestras evaluadas, se encontraron niveles significativamente incrementados de CXCL8 en el 72.7%, mientras que cuando se incluyeron las muestras de líquido peritoneal, la tasa ascendió a 93.75% y al 75% en las MEE y fue del 46.1% en la sangre periférica. Todos los hallazgos indican que la CXCL8 mostró el mayor valor diagnóstico en las muestras de líquido peritoneal y endometriales, con independencia del estadio de la enfermedad, y puede tener algún potencial en la sangre periférica.

Los resultados de la quimioquina CCL2 fueron controvertidos en los 3 tipos de muestras; el 54.5% de los autores encontraron una concentración significativamente superior de CCL2 en el líquido peritoneal en las mujeres con endometriosis en comparación con las del grupo de control y el 74.4% en las MEE, independientemente del estadio de la enfermedad. En la sangre periférica, el 50% de las investigaciones encontraron niveles significativamente aumentados y el 50% restante no halló diferencias significativas.

Se observó una tendencia similar a CCL2 como valor diagnóstico de CCL5 (RANTES). Los mejores resultados se hallaron en la sangre periférica: 75% de los ensayos mostraron concentraciones significativamente superiores en las pacientes con endometriosis en comparación con los controles, en cualquier estadio de la enfermedad.

En conclusión y, en opinión de los autores, algunas quimioquinas, especialmente CXCL8, CCL2 y CCL5 (RANTES), tienen el potencial para ser utilizadas como marcadores y, posiblemente, como herramientas diagnósticas para la endometriosis. Es necesaria la realización de estudios bien diseñados, en gran escala y multicéntricos, que evalúen su utilidad diagnóstica en la práctica clínica y su precisión podría mejorarse con la combinación con otros marcadores no inflamatorios en un panel de biomarcadores.

Ref : GINECO.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología