Utilidad de los Antagonistas de los Leucotrienos en la Dermatitis Atópica y Otras Dermatosis

• TITULO : Utilidad de los Antagonistas de los Leucotrienos en la Dermatitis Atópica y Otras Dermatosis
• AUTOR : Rackal J, Vender R
• TITULO ORIGINAL : The Treatment of Atopic Dermatitis and Other Dermatoses with Leukotriene Antagonists
• CITA : Skin Therapy Letter 9(2):1-5, Feb 2004
• MICRO : La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel asociada con recaídas y remisiones. Si bien es más frecuente en los niños, en un porcentaje considerable de casos persiste hasta la edad adulta. La información en conjunto sugiere que los antagonistas de los leucotrienos podrían ser útiles en algunos enfermos con dermatitis atópica o con ciertas formas de urticaria crónica.

Introducción

En la mayoría de los países, la frecuencia de la dermatitis atópica (DA) en los niños es superior al 10%; se estima que en alrededor del 60% al 70% de los casos persiste en la edad adulta.

La DA es una enfermedad eccematosa crónica de la piel que evoluciona con recidivas y remisiones; el prurito intenso es su síntoma característico. Dado que duele interferir en el sueño, se acompaña de fatiga diurna y un menor desempeño en las actividades escolares y laborales. El tratamiento se basa en la hidratación adecuada de la piel; la evitación de los irritantes; y el uso de antihistamínicos, corticosteroides tópicos y nuevos inmunomoduladores locales. Sin embargo, no es infrecuente que la respuesta al tratamiento no sea satisfactoria; además, los corticosteroides tópicos producen efectos adversos sistémicos y locales. Un porcentaje considerable de enfermos con DA presentan también rinoconjuntivitis alérgica o asma, y se estima que un 80% de los niños con DA sufrirán alguna de estas alergias respiratorias. La enfermedad ocasiona gastos importantes para los sistemas de salud.

Alteraciones inmunitarias en la DA

La comprensión precisa de los mecanismos inmunitarios que participan en la fisiopatogenia de la DA es fundamental para la creación de nuevas opciones terapéuticas. En la mayoría de los pacientes están aumentados el número de eosinófilos en la circulación y los niveles de inmunoglobulina (Ig) E como resultado de la disfunción de los linfocitos T. El predominio de linfocitos colaboradores con fenotipo colaborador 2 (Th2), vinculado a ciertas citoquinas, factores genéticos, farmacológicos e inmunitarios, se asocia con una producción excesiva de interleuquina (IL) 4, IL-5 e IL-13.

La IL-4 y la IL-13 son las únicas citoquinas involucradas en el aumento de la síntesis de IgE a nivel genético. La IL-5 induce la formación, activación y quimiotaxis de los eosinófilos, células que liberan citoquinas y mediadores que participan en el daño tisular como intermediarios reactivos del oxígeno y proteínas tóxicas de los gránulos. Estas proteínas están aumentadas en el suero de los pacientes con DA y sus niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. A esta última también se vincula la concentración de proteína eosinofílica X en la orina.

La DA se clasifica en mixta, cuando aparece en simultáneo con alergias respiratorias, o en pura, la que a su vez puede ser intrínseca (no alérgica) o extrínseca. Los pacientes con DA intrínseca no presentan asma ni rinitis alérgica, tienen niveles séricos normales de IgE, no presentan IgE específica contra alérgenos y tienen pruebas del parche negativas. En la DA extrínseca, los linfocitos T aislados de las lesiones de la piel liberan IL-4, las pruebas del parche para atopia son positivas y los linfocitos T cutáneos expresan más IL-13 en comparación con las células obtenidas de los pacientes con DA intrínseca. Debido a las diferencias en los mecanismos inmunitarios involucrados en ambos tipos de DA, se ha sugerido que los antileucotrienos serían más útiles para el tratamiento de la DA extrínseca.

La respuesta inflamatoria exagerada a ciertos desencadenantes ambientales (irritantes y alérgenos), con mayor síntesis de IgE y eosinofilia, es un hallazgo característico del asma y la DA; en ambas enfermedades se observan niveles séricos aumentados de IgE. Además, los estudios genéticos mostraron algunas asociaciones cromosómicas entre el asma y la DA.

Los leucotrienos en la DA

Los leucotrienos (LT) son mediadores inflamatorios potentes que se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la acción de la 5-lipoxigenasa. Según la estructura química, se clasifican en 2 grupos: los cisteinil-LT (LTC4, LTD4 y LTE4) y los LT sin puentes disulfuro (LTB4). Los eosinófilos, los basófilos y las células cebadas son las principales células que sintetizan LT; las células epidérmicas pueden transformar el LTA4 producido por los neutrófilos en LTB4 y LTC4. Diversos estudios confirmaron la participación de los cisteinil-LT en el asma y la rinitis alérgica; el tratamiento con antagonistas de los receptores de los LT se asocia con alivio de los síntomas.

Los LT inducen broncoconstricción, hiperreactividad de las vías aéreas, migración de eosinófilos, aumento de la permeabilidad vascular, edema y quimiotaxis. Los estudios sugirieron que podrían cumplir un papel fisiopatogénico importante en la DA; además, aumentan la permeabilidad vascular e inducen la dilatación de los vasos de la piel. En la piel de los enfermos con DA se comprobó la presencia de LTC4. Estos pacientes tienen basófilos activados (mayor capacidad de liberación de LTC4) en la circulación. Asimismo, en la piel de los enfermos atópicos se observó mayor síntesis de LT en respuesta a la estimulación con alérgenos específicos. El LTE4 es un metabolito urinario estable de LTC4 y LTD4, pero los hallazgos relacionados con la cantidad de LTE4 en la orina de los pacientes con DA (un índice de la producción corporal total de cisteinil-LT) fueron contradictorios.

Antagonistas de los receptores de los LT (ARLT) en la DA

Hay al menos 2 tipos de receptores para los cisteinil-LT: tipo 1 y tipo 2. El montelukast y el pranlukast son antagonistas de los receptores de LT con elevada afinidad por los receptores de tipo 1. En la actualidad, el montelukast está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en los adultos y los niños de 12 meses o más, y para el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional en los adultos y los niños de 2 años o más. El montelukast es un fármaco seguro cuando se lo utiliza por períodos prolongados y sus efectos adversos son mínimos. El asma y la rinitis alérgica comparten diversos mecanismos fisiopatogénicos con la DA, de modo que el uso de ARLT merece especial atención en estos enfermos.

La aplicación intradérmica de LTD4 produce una respuesta de pápula y eritema (roncha) que puede suprimirse con los antagonistas de LTD4. Se ha visto que el montelukast induce una reducción de los eosinófilos del 15%. El LTD4 estimula la proliferación de los progenitores hematopoyéticos eosinofílicos, un proceso que es inhibido por el montelukast. El zafirlukast inhibe el aumento de la permeabilidad vascular, asociado con el LTD4 y la histamina. En un estudio, el tratamiento de 16 adultos con DA con montelukast indujo una reducción significativa de los niveles de proteína catiónica de los eosinófilos y de la proteína eosinofílica X respecto de los valores registrados antes del tratamiento.

ARLT en otras enfermedades de la piel

Los ARLT fueron estudiados en pacientes con urticaria crónica, la cual puede vincularse al frío, la presión, los aditivos alimentarios o los antiinflamatorios no esteroides, o ser de etiología desconocida: urticaria crónica idiopática (UCI). Los antagonistas de los receptores H1 de histamina (anti-H1) son los fármacos más utilizados en los pacientes con urticaria; sin embargo, los pacientes con urticaria crónica a menudo no responden de manera satisfactoria al tratamiento exclusivo con anti-H1.

Si bien los mecanismos fisiopatogénicos difieren, en la mayoría de los casos la vía final común involucrada en las lesiones es la activación de las células cebadas cutáneas, con la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos o proinflamatorios. La histamina es el principal mediador de las reacciones urticarianas inmediatas; en cambio, en las reacciones de fase tardía intervienen también otros mediadores, como LT, involucrados en la persistencia de las lesiones.

Se estima que entre 20% y 30% de los enfermos con urticaria crónica tienen sensibilidad a la aspirina. Este fármaco inhibe la vía de la ciclooxigenasa y afecta el equilibrio normal de los metabolitos del ácido araquidónico, con mayor producción de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. En este contexto, se ha sugerido que los pacientes con urticaria crónica y sensibilidad a la aspirina tendrían mayores posibilidades de responder al tratamiento con ARLT. Diversos estudios refirieron una mejoría de la urticaria crónica y la UCI con el uso de montelukast y zafirlukast, dos ARLT. Sin embargo, en un trabajo el montelukast no fue más eficaz que el placebo en la reducción de las respuestas alérgicas cutáneas de fase temprana y tardía. Se requieren estudios clínicos prolongados para establecer con precisión el papel de los LT en la fisiopatogenia de la urticaria crónica y la UCI y la utilidad terapéutica de los anti-LT.

Inhibidores de la síntesis de LT

El zileutón es un inhibidor de la 5-lipoxigenasa que suprime la síntesis de cisteinil-LT y de LTB4; también bloquea la producción de otros metabolitos en la cascada del ácido araquidónico, como 5-HETE y 5-oxo-ETE. Este efecto es valioso en la DA, ya que LTB4 y 5-oxo-ETE son factores quimiotácticos para los eosinófilos, células con una importante participación en las lesiones de la enfermedad. En un estudio prospectivo con 6 mujeres con DA grave tratadas con 600 mg de zileutón 4 veces por día durante 6 semanas se comprobó una reducción significativa del puntaje de insatisfacción asociada con la enfermedad (p = 0.03), pero el tratamiento no alivió el prurito. Los puntajes objetivos, basados en el eritema en 20 partes del cuerpo, disminuyeron considerablemente con el tratamiento (p = 0.03).

Perspectivas futuras

Por el momento, no se cuenta con un tratamiento curativo para la DA; todos los fármacos disponibles tienen por objetivo controlar sus síntomas. El montelukast podría ser una alternativa eficaz y segura, en especial para reducir la demanda de corticosteroides. Tres de 4 estudios aleatorizados con 75 pacientes en total mostraron beneficios clínicos significativos con el tratamiento con montelukast; en el trabajo restante, los efectos no difirieron de los observados con el placebo. Otros 3 estudios de casos refirieron resultados positivos con el zafirlukast y el montelukast. Se requieren investigaciones a largo plazo, a doble ciego y controladas con placebo para determinar con exactitud el papel de los LT en la fisiopatogenia de la DA y confirmar la eficacia de los ARLT en estos enfermos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Dermatología