Utilidad de Triflusal y Posibles Ventajas respecto de la Aspirina

• AUTOR : Murdoch D, Plosker G
• TITULO ORGINAL : Triflusal: A Review of its Use in Cerebral Infarction and Myocardial Infarction, and as Thromboprophylaxis in Atrial Fibrillation
• CITA : Drugs 66(5):671-692, 2006
• MICRO : El triflusal tiene una eficacia similar a la aspirina en pacientes con infarto cerebral o IAM, con menor riesgo de sangrado. Sin embargo, la falta de una diferencia estadística respecto de la eficacia muestra que este fármaco no es superior a la aspirina.

Introducción

Si bien la aspirina se indica de manera indiscutible para la prevención secundaria de eventos vasculares, con frecuencia su utilización se encuentra restringida en diversos grupos de pacientes debido al aumento del riesgo de hemorragia. Por tal motivo, esta revisión enfocó en el papel clínico del triflusal, un nuevo antiagregante plaquetario que comparte características estructurales similares con los salicilatos pero no es un derivado de la aspirina.

Propiedades farmacodinámicas

El triflusal y la aspirina son antiagregantes plaquetarios y alteran el metabolismo del ácido araquidónico al inhibir en forma irreversible la ciclooxigenasa (COX)-1, por lo que bloquean la biosíntesis del tromboxano. El triflusal, a diferencia de la aspirina, inhibe la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria calcio dependiente. Además, tiene una actividad selectiva contra el metabolismo del ácido araquidónico a nivel plaquetario (mediante la inhibición de la COX-1) a diferencia de la actividad contra el mismo metabolismo a nivel del endotelio vascular (relativa falta de inhibición de la COX-2), mientras la aspirina tiene efectos inhibitorios en ambos sitios.

Luego de la administración de triflusal en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 1 se redujo la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina, epinefrina, colágeno o ácido araquidónico en un porcentaje de entre 60% y 90% mayor en sangre entera respecto de lo observado en el plasma rico en plaquetas. Con el uso de aspirina a la en dosis de 400 mg diarios, estos porcentajes oscilaron variaron entre 10% y 65%. Esto sugiere que los glóbulos rojos incrementan los efectos antiagregantes plaquetarios del triflusal y la aspirina.

En ensayos in vitro este fármaco fue más potente que la aspirina en la inhibición de la activación plaquetaria inducida por trombina en plasma humano rico en plaquetas, y la preincubación de neutrófilos con un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico redujo marcadamente esta activación plaquetaria. En células mononucleares de sangre periférica humana, el triflusal y su metabolito -el HTB- produjeron una mayor inhibición de la activación del factor nuclear-kB que la aspirina. Este factor, que regula la expresión de numerosos genes, se considera que interviene en la transcripción de ciertas citoquinas y en la expresión subsiguiente de la COX-2, que se ha relacionado con diversos estados inflamatorios crónicos.

Propiedades farmacocinéticas

El triflusal se absorbe rápidamente luego de la administración oral. Luego de una dosis única de 900 mg, la vida media de absorción fue de 0.4 horas. La concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 11.6 y 92.7 mg/l para el triflusal y su metabolito, respectivamente. El tiempo hasta la Cmáx fue de 0.88 y 4.96 horas.

El fármaco en estudio se hidroliza rápidamente a su metabolito principal, HTB, que es farmacológicamente activo. Además, se elimina en forma rápida del plasma, principalmente por vía renal.

No se han comunicado diferencias clínicamente significativas en el perfil farmacocinético entre jóvenes y ancianos. La hemodiálisis convencional no influenció sobre la concentración plasmática en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal.

El HTB circula unido a proteínas en un 98% a 99% y la fracción libre aumenta en forma significativa por antiinflamatorios no esteroides. Además, las concentraciones elevadas del metabolito pueden aumentar las fracciones libres de estos antiinflamatorios, de la glisentida o la warfarina.

Eficacia terapéutica

Infarto cerebral

Cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados y efectuados a doble ciego evaluaron la eficacia del triflusal respecto de la aspirina en la prevención secundaria del infarto cerebral en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isquémico no discapacitante o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses previos. Dos estudios, el Triflusal versus Aspirin in Cerebral Infarction Prevention (TACIP) y el Triflusal versus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomized Stroke Study, se han publicado en inglés, mientras que los otros se encuentran disponibles en español. Además, un metaanálisis que comparó triflusal con aspirina en pacientes con alto riesgo de eventos vasculares incluyó información de estos 4 estudios.

En general, la mayoría de los participantes tenía 40 años o más y recibió 600 mg/día de triflusal o 300 a 325 mg/día de aspirina; sin embargo, un estudio utilizó 900 mg/día de triflusal versus 330 mg/día de aspirina.

No se halló diferencia entre ambos respecto de la aparición de los eventos vasculares evaluados. La incidencia de los eventos vasculares graves fue del 12.7% al 19.8% en el grupo tratado con triflusal y entre 12.4% y 28.8% en el grupo que recibió aspirina. En el más reducido de los 4 estudios, con un seguimiento promedio de 47 meses, el criterio compuesto de mortalidad vascular, ACV y AIT se evitó en un 92.6% de los pacientes tratados con triflusal y en el 94% de los que recibieron aspirina.

En el estudio TACIP tampoco se encontraron diferencias significativas entre ambos fármacos. Sin embargo, en una investigación reducida en un subgrupo de pacientes con estenosis carotídea confirmada, el triflusal redujo significativamente el riesgo de aparición de los criterios principales de valoración respecto de la aspirina.

En general, no se hallaron diferencias significativas entre los fármacos en términos de los criterios secundarios de valoración de eficacia con la excepción, a favor del triflusal, respecto de la reducción significativa de la incidencia de hemorragia, incluida una menor incidencia de sangrado mayor en el TACIP.

Cardiopatía isquémica

El estudio Triflusal in Myocardial Infarction (TIM) comparó la eficacia de 600 mg/día de triflusal versus 300 mg/día de aspirina durante 35 días en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con IAM. Otros estudios evaluaron 900 mg/día de triflusal versus placebo durante 6 meses en pacientes con angina inestable versus 150 mg/día de aspirina, cada uno administrado con 225 mg/día de dipiridamol durante 6 meses, para la prevención de la oclusión del puente venoso aortocoronario.

En conjunto, los estudios evaluaron un total de casi 3 000 pacientes. En el estudio TIM, los criterios principales de valoración abarcaron mortalidad, reinfarto no fatal y eventos cerebrovasculares no fatales. El 9.1% de los pacientes tratados con triflusal presentó alguno de estos criterios versus el 10.2% de los que recibieron aspirina (p = 0.582). Tampoco se observó diferencia en 3 de los 4 criterios secundarios, mientras la incidencia de eventos cerebrovasculares no fatales fue significativamente menor con triflusal. Entre los pacientes que recibieron alteplase o estreptoquinasa, los asignados a triflusal presentaron menor incidencia de ACV hemorrágico que los tratados con aspirina.

En un análisis que comparó triflusal versus placebo en pacientes con angina inestable, el grupo asignado a la droga activa presentó una tendencia no significativa en la reducción de la incidencia de IAM más mortalidad y de revascularización. Sólo la reducción del riesgo de IAM no fatal alcanzó significado estadístico. La falta de resultados estadísticamente sustanciales de algunos de los criterios pudo deberse a la finalización prematura del estudio, debido a que al momento del análisis intermedio surgió evidencia de la mejoría de la evolución de los pacientes con antiagregantes; por ello se juzgó que no era ético que un grupo de estos pacientes estuviera asignado a recibir placebo.

Los 4 estudios mencionados y el TIM se incluyeron en un metaanálisis que comparó triflusal y aspirina en pacientes con ACV, AIT o IAM. De nuevo, no se observaron diferencias en la aparición de los criterios principales de valoración, si bien el intervalo de confianza del 95% fue amplio (0.83 a 1.26); por este motivo no se pudo excluir la posibilidad de que el triflusal resultara superior en un 26% o inferior en 17% respecto de la aspirina. En general, para los criterios secundarios se observó la misma tendencia, si bien el fármaco en estudio se asoció con menor riesgo significativo de ACV isquémico fatal y riesgo sustancialmente mayor de IAM fatal, aunque el número reducido de eventos en estas categorías pudo deberse al azar.

Profilaxis en la fibrilación auricular

El NAtional Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation evaluó la eficacia de 600 mg/día de triflusal solo, acenocumarol solo o triflusal más acenocumarol en pacientes con fibrilación auricular (FA) crónica o paroxística. En el grupo de riesgo intermedio, la incidencia de eventos principales fue significativamente más baja con el tratamiento combinado que con triflusal o acenocumarol; las diferencias entre las 2 monoterapias no fueron significativas. Para los pacientes en el grupo de alto riesgo, la combinación fue más efectiva que acenocumarol solo, aunque en este grupo no se evaluó el triflusal solo. Respecto de los pacientes con prótesis valvulares biológicas, no se observaron diferencias entre triflusal y acenocumarol, si bien el riesgo de sangrado fue significativamente menor con el primero.

Tolerabilidad

La información proviene de estudios a gran escala y de un metaanálisis de 5 trabajos, que encontró diferencias significativas entre el triflusal y la aspirina respecto de la proporción de pacientes que experimentaron al menos un efecto adverso (55.3% versus 55.6%); sin embargo, el número de participantes con efectos adversos graves relacionados con el tratamiento fue significativamente más bajo con triflusal. Por el contrario, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales no hemorrágicos (dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, gastritis, náuseas, vómitos, entre otros) fue sustancialmente mayor en los sujetos tratados con triflusal (44% versus 40.1%).

Este fármaco presentó menor riesgo de sangrado y mayor que la aspirina. En el estudio TIM, el triflusal se asoció con menor incidencia de cualquier tipo de sangrado, si bien la diferencia entre los grupos no alcanzó significado estadístico.

El metaanálisis de 5 estudios en pacientes con infarto cerebral e IAM comunicó que el triflusal se asoció con menor incidencia de complicaciones hemorrágicas neurológicas y extraneurológicas. Por último, un estudio de casos y controles no observó aumento significativo de la incidencia de hemorragia del tracto gastrointestinal superior en los pacientes tratados con triflusal versus controles, mientras que la incidencia fue significativamente mayor con aspirina versus controles.

Dosis y administración

La dosis recomendada en adultos de más de 18 años, para la prevención secundaria del IAM o el ACV no hemorrágico o el AIT o para la profilaxis de la FA, es de 600 a 900 mg/día (600 mg una vez al día o 300 mg 2 o 3 veces al día). Se aconseja la administración con las comidas o luego de ellas. No parece necesaria la reducción de la dosis en los ancianos o en sujetos con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis; sin embargo, debe indicarse con cautela en pacientes con insuficiencia hepática o renal, debido a que en esta población la experiencia es limitada.

Lugar del triflusal en la profilaxis de eventos vasculares

El aspecto más importante de la presente revisión demuestra la eficacia similar entre triflusal y aspirina en la población en estudio, con menor riesgo de sangrado. Sin embargo, es importante mencionar que los ensayos fueron diseñados para probar la «superioridad» del fármaco versus la aspirina (más que la equivalencia). La falta de una diferencia estadística en la eficacia mostró que el triflusal no es superior a la aspirina.

La información empírica y el resultado de los estudios clínicos apoyarían la utilización de triflusal en los subgrupos siguientes: 1. población geriátrica (edad igual o mayor a 85 años), con mayor riesgo de hemorragia con aspirina; 2. cuando se considera apropiada la combinación de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes; 3. cuando se necesite la combinación de tratamiento antiplaquetario y fibrinolítico. Otra área para futuras investigaciones serían los pacientes con resistencia a la aspirina, que se ha comunicado en forma creciente.

Conclusiones

El triflusal tiene una eficacia similar a la aspirina en pacientes con infarto cerebral o IAM, pero con menor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Además, este fármaco más un anticoagulante de intensidad moderada ha demostrado eficacia cuando se utiliza en la profilaxis de la FA. Por lo tanto, concluyen los autores, el triflusal es útil en la prevención primaria de eventos cerebrovasculares en la FA y en la prevención secundaria del infarto cerebral y de miocardio, fundamentalmente como una alternativa a la aspirina en pacientes que no la toleran.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica