Utilidad del Adalimumab Combinado con Ciprofloxacina para el Cierre de Fístulas Perianales en Pacientes con Enfermedad de Crohn

• AUTOR : Dewint P, Hansen B, Van der Woude C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adalimumab Combined With Ciprofloxacin is Superior to Adalimumab Monotherapy in Perianal Fistula Closure in Crohn’s Disease: A Randomised, Double-Blind, Placebo Controlled Trial (ADAFI)
• CITA : Gut 63(2):292-299, Feb 2014
• MICRO : Tras 3 meses de tratamiento, la combinación de adalimumab y ciprofloxacina se asoció con una mayor tasa de cierre de fístulas en pacientes con enfermedad de Crohn, con impacto significativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud y los puntajes de gravedad de esta enfermedad, en comparación con la monoterapia con adalimumab, aunque el efecto no se mantuvo luego del abandono de la ciprofloxacina.

Introducción

En hasta el 40% de los pacientes con enfermedad de Crohn se observan fístulas perianales, que se caracterizan por su cronicidad, dado que es poco frecuente que haya curación espontánea. Este tipo de complicaciones tienen impacto negativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud y, a pesar del tratamiento intensivo, tanto clínico como quirúrgico, muchos de estos pacientes seguirán sufriendo síntomas perianales y, en ocasiones, requerirán procedimientos como la proctocolectomía.

En los casos de enfermedad de Crohn con fístulas, se suelen utilizar antibióticos, dado que, si bien hay controversia sobre la eficacia de estos fármacos, existen pruebas de que el 83% de los pacientes responden al metronidazol. También, se ha demostrado que el tratamiento con infliximab, un agente que actúa contra el factor de necrosis tumoral (TNF), se asocia con inducción y mantenimiento de la respuesta en este tipo de pacientes. En el estudio CHARM, aleatorizado y controlado con placebo, se observó que el adalimumab, un anticuerpo monoclonal contra TNF, se asociaba con la reducción del número medio de fístulas abiertas por día en comparación con placebo, durante un año de tratamiento. En una extensión abierta de este ensayo, se detectó que, en el 90% de los pacientes, la respuesta se mantenía luego de un año adicional de tratamiento. El objetivo del presente estudio fue investigar si la combinación de adalimumab y ciprofloxacina era superior a la monoterapia con adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas perianales.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo para comparar la eficacia y seguridad de la combinación de adalimumab y ciprofloxacina en comparación con adalimumab y placebo para el tratamiento de las fístulas perianales asociadas con la enfermedad de Crohn. Todos los pacientes recibieron al inicio 160 mg de adalimumab por vía subcutánea en el día 0 del estudio, y 80 mg en la segunda semana; en la cuarta semana, comenzaron a recibir 40 mg del fármaco, semana por medio, hasta el final del seguimiento, en la semana 24. Se asignó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran, además, 500 mg de ciprofloxacina o bien placebo dos veces por día desde el día 0, durante 12 semanas. En caso de haber sedales perianales, en la segunda semana fueron retirados.

Se incluyeron mujeres y hombres con diagnóstico de enfermedad de Crohn (mediante radiología o histopatología, de al menos 3 meses de duración) de 18 a 70 años con fístulas perianales activas. Se permitió que ingresaran individuos que hubieran sido tratados con infliximab siempre y cuando éste se hubiera abandonado al menos 12 semanas antes de la consulta inicial y el paciente hubiera tenido respuesta inicial al agente, y aquellos que recibieran derivados de tiopurina, metotrexato o ácido 5 aminosalicílico, si la dosis era estable desde hacía al menos 12 semanas. Se permitió también el uso de corticosteroides si el tratamiento se había iniciado al menos 4 semanas antes de la aleatorización y la dosis no era superior a la equivalente a 20 mg/día de prednisona las últimas 2 semanas previas a la aleatorización; desde las seis semanas de la aleatorización, se sugirió reducir la dosis del corticosteroide. Se excluyeron aquellos pacientes que hubieran usado antibióticos para la enfermedad de Crohn en los últimos 3 meses previos a la aleatorización, fueran alérgicos a quinolonas, hubieran recibido anteriormente adalimumab o sufrieran enfermedades linfoproliferativas o neoplasias (excepto carcinoma basocelular), listeriosis, infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, hepatitis B o C crónicas, o tuberculosis no tratada. Se excluyeron, además, los pacientes con abscesos perianales, insuficiencia renal, función pulmonar disminuida, enfermedades mal controladas (como diabetes mellitus y cardiopatía isquémica), antecedentes de prolongación del intervalo QT, enfermedades psiquiátricas o convulsivas, antecedentes de alcoholismo o drogadicción en los últimos 2 años y aquellos que hubieran recibido fármacos experimentales en las últimas 12 semanas antes del inicio del estudio.

Se registraron datos demográficos, gravedad de la enfermedad, uso concomitante de medicación y antecedentes de tabaquismo y, al ingreso al estudio y en la semana 12 y 24, se realizó el examen físico de cada participante, con evaluación del recto y periné. Las mujeres en edad fértil que fueran a participar en el estudio debían usar métodos anticonceptivos eficaces. Se utilizaron varios índices y cuestionarios para evaluar la gravedad de la enfermedad y la calidad de vida relacionada con la salud al inicio del estudio y en las semanas 12 y 24, y se registraron los efectos adversos durante todo el estudio. Para el análisis estadístico (según intención de tratar modificado) se utilizaron las pruebas de Chi al cuadrado, de Fisher y de Mann-Whitney, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron un total de 76 pacientes, de los cuales 37 recibieron adalimumab y ciprofloxacina, y seis (tres de cada grupo) debieron ser excluidos del análisis por distintos motivos. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características basales; la media de edad de todos los sujetos incluidos fue de 36.1 años, 52.9% eran hombres y 15.7% tenían estomas. Habían recibido infliximab previamente 24 pacientes, 40% eran tratados con otros fármacos durante el estudio y el número promedio de fístulas abiertas al inicio del estudio fue 1.57 (desviación estándar [DE] de 1.0). El puntaje promedio del índice de actividad de la enfermedad perianal (IAEP) al comenzar el estudio era de 7.53 (DE 3.03) y el del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (IAEC), 155.8 (DE 85.3), con un puntaje promedio del cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (CEII) de 160 (indicativos de baja actividad de la enfermedad y baja calidad de vida).

Tras 12 semanas de tratamiento, la combinación de adalimumab y ciprofloxacina se asoció con un número de pacientes significativamente mayor en los que, al menos, 50% de las fístulas se habían cerrado, en comparación con quienes recibieron adalimumab y placebo (71% contra 47%, respectivamente, p = 0.047). Mediante análisis univariado se excluyó el efecto de cualquier característica basal de los pacientes sobre el cierre de las fístulas y, tras ajustar los resultados por la presencia o no de estoma o de sedales y el nivel de IAEC, se mantuvo el nivel de significancia del efecto (p = 0.025, p = 0.046 y p = 0.045, respectivamente). Tras 12 semanas, se detectó una remisión en el 65% de los individuos tratados con la combinación de fármacos, en comparación con 33% en quienes recibieron adalimumab y placebo (p = 0.009). En la semana 24 (12 semanas luego del abandono de la ciprofloxacina), no se mantuvo la diferencia en la tasa de cierre de fístulas entre los dos grupos de tratamiento, dado que presentaban, al menos, el 50% de reducción del número de fístulas abiertas el 62% y 47% de los pacientes del primer y segundo grupo, respectivamente (p = 0.22). Se detectó una respuesta completa en 53% y 33% de estos individuos, respectivamente (p = 0.098).

El promedio del puntaje de IAEP en la semana 12 se redujo en ambos grupos con respecto al puntaje inicial (p < 0.001), sin diferencias significativas entre los grupos en ese momento ni en la semana 24 (puntajes de 7.5, 2.0 y 2 al inicio, semana 12 y semana 24 y 7, 4 y 3.5, respectivamente, en quienes recibieron adalimumab y ciprofloxacina o adalimumab y placebo, respectivamente). En cambio, en el análisis del puntaje de IAEC se observó que, tras 12 semanas, había una mayor reducción en quienes recibieron adalimumab y ciprofloxacina en comparación con el otro grupo (p = 0.005), y esta diferencia se mantuvo significativa en la semana 24 (p = 0.005). En la semana 12, además, el cambio en el CEII fue mayor para el primer grupo que para el segundo (23.2 contra 10.4, p = 0.009), pero no se observó una diferencia significativa en la semana 24 (16.5 contra 12.7, p = 0.62). Las áreas en las que se observó una diferencia significativa a las 12 semanas fueron los síntomas intestinales y sociales (p = 0.007 y p = 0.002, respectivamente).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia o gravedad de los efectos adversos; se detectaron, en total, seis efectos adversos graves, de los cuales tres se produjeron en el grupo que recibió la combinación de fármacos. En total, en este grupo, el 91.2% de los sujetos sufrieron efectos adversos, en comparación con el 94.4% en quienes recibieron adalimumab y placebo (p = 0.60), de los cuales 55.9% y 61.1% de los eventos en cada grupo fueron infecciones.

Discusión

El presente estudio demostró que la combinación de adalimumab y ciprofloxacina es superior a la monoterapia con adalimumab para cerrar las fístulas asociadas con la enfermedad de Crohn, sin diferencias significativas en cuanto a la tasa de efectos adversos. Si bien existe una tendencia clara a una mayor remisión en los pacientes tratados con la combinación de fármacos en la semana 24, no se detecta una diferencia significativa tras 12 semanas de abandono del tratamiento con ciprofloxacina, y que los autores consideran que se debe al bajo número de individuos incluidos. No se observó ningún efecto negativo del uso previo de infliximab o de la presencia de estomas sobre el cierre de fístulas mediante el tratamiento con adalimumab. Tras 12 semanas, se detectó una reducción en los puntajes de IAEC y CEII en ambos grupos, con una diferencia significativa en favor del grupo que recibió la combinación de fármacos.

Conclusión

Los autores sostienen que el presente estudio demuestra que, tras tres meses de tratamiento, la combinación de adalimumab y ciprofloxacina se asocia con una mayor tasa de cierre de fístulas debidas a enfermedad de Crohn, con impacto significativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud y los puntajes de gravedad de esta enfermedad, en comparación con la monoterapia con adalimumab. Sin embargo, el efecto no se mantuvo luego del abandono del tratamiento con ciprofloxacina.

Ref : GASTRO, SEPTICIDE.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología