Laboratorios Bagó > Bibliografías > Utilidad del Carfilzomib en el Tratamiento del Mieloma Múltiple
Utilidad del Carfilzomib en el Tratamiento del Mieloma Múltiple
- AUTOR : McCormack P
- TITULO ORIGINAL : Carfilzomib: In Relapsed, or Relapsed and Refractory, Multiple Myeloma
- CITA : Drugs 72(15):2023-2032, 2012
- MICRO : La combinación de los inhibidores del proteasoma y de los agentes inmunomoduladores ha mejorado la supervivencia global de los pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario.
Introducción
El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica maligna relativamente poco común, para la cual no existe curación definitiva. Se caracteriza por la expansión clonal de células plasmáticas malignas en la médula ósea, lo que produce un exceso de inmunoglobulina monoclonal. La tasa actual de supervivencia a los 5 años es del 40%.
El tratamiento tradicional del mieloma múltiple consistía en quimioterapia con carmustina, ciclofosfamida, melfalán y doxorrubicina, y trasplante de células madre. Sin embargo, en la última década, han surgido nuevos agentes, como el inhibidor de los proteosomas bortezomib y los inmunomoduladores talidomida y lenalidomida, solos o combinados, que han demostrado mejorar la supervivencia global y prolongar los períodos de remisión.
Las proteasomas son un complejo enzimático intracelular responsable del recambio de proteínas dependiente de la ubiquitina. La inhibición de los proteosomas produce la acumulación de proteínas ubiquitinadas, lo que lleva a la interrupción del crecimiento celular y apoptosis.
El bortezomib fue el primer inhibidor de los proteosomas que demostró una muy buena actividad antimieloma. Sin embargo, la aparición de resistencia y de efectos adversos como neuropatía periférica dolorosa, limitó su uso y planteó la necesidad de desarrollar una nueva generación de inhibidores. El carfilzomib es un inhibidor irreversible de los proteosomas y se aguarda su aprobación para la terapia de pacientes previamente tratados con bortezomib o con inmunomoduladores.
El presente artículo analiza la eficacia y la tolerabilidad del carfilzomib en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario, y hace un repaso de sus propiedades farmacológicas.
Perfil farmacodinámico
Es un tetrapéptido de epoxicetona, análogo de la epoxomicina, que inhibe los proteosomas. Se comprobó su citotoxicidad en líneas celulares tumorales, y una exposición breve, de una hora, al fármaco, produjo apoptosis y detuvo el crecimiento celular, aun en células resistentes al bortezomib. Actúa sinérgicamente con la dexametasona. Su administración intravenosa no afectó la frecuencia cardíaca, la conducción auriculoventricular ni el intervalo QT/QTc.
Perfil farmacocinético
La concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 2 390 a 3 060 ng/ml luego de una única dosis intravenosa de 20 mg/m2, y de 4 232 ng/ml tras una dosis de 27 mg/m2. No se observó acumulación sistémica luego de administrarlo en dosis múltiples. El volumen de distribución de 20 mg/m2 de carfilzomib fue de 28 l, lo que indica una amplia distribución tisular. Su unión a proteínas plasmáticas in vitro fue del 97%. Su depuración plasmática fue rápida con valores medios de 151-263 l/h y una vida media de eliminación de menos de una hora, lo que permite deducir que su depuración es principalmente extrahepática. Es hidrolizada a metabolitos inactivos. La alteración de la función renal no afecta su depuración ni su Cmáx.
Eficacia terapéutica
Varios ensayos de fase II evaluaron la eficacia del carfilzomib en pacientes con mieloma múltiple previamente tratados que presentaron recaídas o enfermedad refractaria.
Ensayo pivote PX-171-003-A1
Este ensayo multicéntrico de fase II incluyó a pacientes con una media de edad de 63 años, que habían recibido entre 1 y 20 tratamientos previos con bortezomib, talidomida, lenalidomida, corticosteroides, antraciclina, agentes alquilantes y trasplante, y que no habían respondido a los tratamientos o presentaron intolerancia a ellos. Recibieron carfilzomib por vía intravenosa una vez al día, los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días, durante más de 12 ciclos. La dosis fue de 20 mg/m2 en el primer ciclo y de 27 mg/m2 en los siguientes. Para disminuir las reacciones secundarias a la infusión, se administró dexametasona por vía oral o intravenosa. Los pacientes que completaron los 12 ciclos fueron seleccionados para participar en una extensión del estudio por tres años más.
La tasa de respuesta total fue del 23.7% en la población evaluable y de 22.9% en la población por intención de tratar. La duración media del tratamiento fue de tres meses. Un 62% mantuvo la respuesta al tratamiento por más de seis meses y un 27% por más de 12 meses. La tasa de beneficio clínico fue del 37% con una duración media de 8.3 meses. La supervivencia global fue de 15.6 meses.
Estudios de apoyo de fase II
En el estudio PX-171-003-A0, los pacientes recibieron 20 mg/m2 de carfilzomib por vía intravenosa durante un máximo de 12 ciclos, sin escalonamiento de dosis. La tasa de beneficio clínico fue del 26%, con una duración media de 7.4 meses y el tiempo libre de progresión de la enfermedad fue de 6.2 meses.
El grupo del estudio PX-171-004 tratado con bortezomib presentó recaídas, por lo que fue tratado con 20 mg/m2 de carfilzomib durante seis días de un ciclo de 28, y por más de 12 ciclos. La tasa de respuesta total fue del 17% en la población clínicamente evaluable, la tasa de beneficio clínico fue del 31.4% y el tiempo libre de progresión de la enfermedad fue de 5.3 meses.
Los pacientes con mieloma múltiple refractario o progresivo fueron incluidos en el estudio PX-171-005. Se les administraron 15 mg/m2 de carfilzomib durante seis días del primer ciclo y en los ciclos siguientes, 20 mg/m2 y 27 mg/m2 hasta finalizar los 12 ciclos. En el momento en que los pacientes recibieron una media de 21.5 dosis del fármaco, la tasa de respuesta total fue del 21.3%.
Tolerabilidad
En ensayos de fase I, la administración de 27 mg/m2 de carfilzomib por vía intravenosa se asoció con una reacción secundaria a la infusión con síntomas como fiebre, escalofríos, rigidez y un aumento de los niveles de creatinina de grado 1 o 2. Generalmente, esta reacción se observa en el primer ciclo. La administración conjunta de dexametasona redujo esta reacción a la primera dosis.
La mayoría de los pacientes tratados en ensayos de fase II presentaron algún efecto adverso. Los más comunes fueron fatiga, náuseas, trombocitopenia y disnea. Un 14.8% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos, tales como disnea, neumonía, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal aguda, aumento de la creatinina plasmática, fiebre, paro cardíaco y trombocitopenia. Las alteraciones cardíacas fueron la causa predominante de muerte. En un 12.4% de los participantes se observó un empeoramiento de la neuropatía periférica, la que remitió al suspender la medicación. Los efectos adversos de grados 3 y 4 más comunes fueron la anemia y la trombocitopenia. La dosis intravenosa máxima tolerada fue de 56 mg/m2.
Dosis y administración
La dosis recomendada por vía intravenosa, para pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario, es de 20 mg/m2 en los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 del primer ciclo de 28 días. Si es bien tolerada, debe incrementarse la dosis a 27 mg/m2, los mismos días de los ciclos subsiguientes. Debe continuarse el tratamiento hasta la progresión libre de enfermedad o hasta la aparición de toxicidad. No debe utilizarse durante el embarazo o el amamantamiento. Los pacientes deben estar previamente bien hidratados para disminuir el riesgo de toxicidad renal.
Conclusión
El carfilzomib se encuentra en un programa de aprobación acelerada para el tratamiento del mieloma múltiple de pacientes que recibieron al menos dos tratamientos previos, incluido el bortezomib y los agentes inmunorreguladores, con progresión de la enfermedad evidente dentro de los 60 días de completado. Tiene un perfil de tolerabilidad aceptable, con una baja incidencia de neuropatía periférica grado 3.
El autor del artículo opina que los resultados de los ensayos de fase III Endeavor y Aspire servirán para que la Food and Drug Administration apruebe definitivamente el carfilzomib para el tratamiento de estos pacientes.
Ref : HEMATO, ONCO.
Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología