Utilidad del Diseño con Control Histórico para el Estudio de la Monoterapia Antiepiléptica

• TITULO : Utilidad del Diseño con Control Histórico para el Estudio de la Monoterapia Antiepiléptica
• AUTOR : French J, Wang S, Temkin N y colaboradores
• TITULO : Historical Control Monotherapy Design in the Treatment of Epilepsy
• CITA : Epilepsia 51(10): 1936-1943, Oct 2010
• MICRO : Para definir la eficacia de la monoterapia con una nueva droga antiepiléptica es necesario contar con un grupo placebo o seudoplacebo. No obstante, este diseño supone un riesgo para los pacientes con epilepsia.

Introducción y objetivos

El requerimiento por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de contar con estudios clínicos controlados para aprobar la monoterapia de los pacientes epilépticos supone limitaciones éticas al poner en riesgo a los participantes. Según la FDA, ninguna de las drogas antiepilépticas (DAE) nuevas es superior en comparación con los fármacos antiepilépticos clásicos. Por este motivo, para comprobar la eficacia de una nueva droga debería incluirse un grupo placebo o «seudoplacebo». En este último caso, los pacientes reciben un fármaco conocido, pero empleado en una dosis subóptima, lo que genera limitaciones relacionadas con la seguridad del tratamiento.

El diseño de los ensayos clínicos utilizados por la FDA para la aprobación de las DAE es el de privación con monoterapia de seudoplacebo. En estos estudios un grupo de pacientes es tratado con la droga investigada y el otro grupo recibe un seudoplacebo. Una vez que los pacientes reciben las dosis asignadas en forma aleatoria, comienza una fase de abandono de las DAE que utilizaban anteriormente, para pasar luego a la fase de monoterapia. Los criterios de valoración clínica incluyen el fracaso del tratamiento o el abandono del ensayo debido a la aparición de eventos adversos graves como el aumento o el agravamiento de las convulsiones. Este diseño expone a los pacientes a un riesgo que puede generar la necesidad de hospitalización.

Frente a esta situación y en ausencia de otra opción segura y de fácil interpretación, los autores propusieron la utilización de un control histórico, es decir, obtenido en estudios clínicos realizados con anterioridad. El control histórico se define según el comportamiento esperado por un grupo de pacientes sobre la base de los resultados de ensayos clínicos anteriores. Este control permite predecir cómo puede comportarse un grupo de pacientes ante el empleo de placebo, sin exponerlo a riesgo alguno.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la bibliografía disponible en busca de ensayos que incluyeran una población con resultados predecibles con el fin de ser utilizada como control histórico para realizar investigaciones sobre la monoterapia con DAE. Mediante estos estudios se cumple el requerimiento de la FDA para la aprobación de nuevos esquemas de monoterapia con DAE.

Métodos

La búsqueda llevada a cabo resultó en la inclusión de siete ensayos aleatorizados, a doble ciego y de grupos paralelos que, por sus características, cumplieron con los requisitos para ser utilizados como grupo de control histórico. Además, se incluyeron tres estudios no publicados al momento de la búsqueda. Los trabajos incluidos tuvieron un diseño similar. El seudoplacebo empleado en estos ensayos fue la droga en estudio administrada en dosis bajas o, en su defecto, una dosis de 15 mg/kg de ácido valproico. Los datos de interés evaluados en el grupo que recibió seudoplacebo fueron la cantidad de pacientes, la edad, el sexo, el origen étnico, el uso de carbamazepina, el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento o el abandono del ensayo por otras razones. El criterio principal de valoración considerado fue el porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido al agravamiento de las crisis convulsivas.

Resultados

Las cohortes que recibieron seudoplacebo incluyeron en total 398 participantes. El porcentaje de pacientes que habían abandonado los estudios el día 112 de seguimiento fue elevado y varió entre 74.9% y 95.9%. La interrupción del tratamiento previo con carbamazepina no aumentó la probabilidad de abandono del estudio. La edad y el sexo tampoco influyeron sobre dicho resultado, al igual que momento de realización de los estudios.

Discusión

Las características de los trabajos seleccionados permiten considerarlos apropiados para la realización de ensayos adicionales con control histórico. Si bien se observaron ciertas diferencias entre los estudios, los autores señalaron que éstas no fueron significativas y que la similitud de los resultados obtenidos en los diferentes trabajos fue notoria. De acuerdo con lo antedicho, el uso de controles históricos podría ser adecuado para valor la utilidad de diferentes DAE empleadas como monoterapia en los pacientes epilépticos.

A partir de los resultados del presente estudio, los investigadores concluyen que los datos obtenidos podrían servir como control histórico para la realización de otros ensayos sobre la monoterapia con nuevas DAE. Dicha utilidad se relaciona con la omisión de un grupo de pacientes que reciben placebo o seudoplacebo y es notoria si se consideran los riesgos que esto implica. Dada la información obtenida, la FDA aceptó la inclusión del concepto de «controles históricos» a la hora de evaluar la aprobación de los fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología