Utilidad del Eltrombopag en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

• TITULO : Utilidad del Eltrombopag en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos
• AUTOR : Oliva E, Alati C, Latagliata R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Eltrombopag Versus Placebo for Low-Risk Myelodysplastic Syndromes with Thrombocytopenia (EQoL-MDS): Phase 1 Results of a Single-Blind, Randomised, Controlled, Phase 2 Superiority Trial
• CITA : Lancet Haematology 4(3):127-136, Mar 2017
• MICRO : El eltrombopag es una droga bien tolerada en pacientes con síndromes mielodisplásicos y trombocitopenia grave. Su administración resulta eficaz para incrementar el recuento de plaquetas y disminuir las hemorragias. Es necesario evaluar los efectos de la droga a largo plazo.

Introducción y objetivos

Los pacientes con síndromes mielodisplásicos presentan hematopoyesis ineficaz, hemopoyesis displásica, citopenias y un riesgo elevado de progresión hacia la leucemia mieloide aguda. Asimismo, esta población de pacientes presenta una prevalencia elevada de anemia, en tanto que el 10% de los pacientes de bajo riesgo tienen trombocitopenias. En estos últimos casos existe un aumento del riesgo de hemorragias y, en general, se efectúa un tratamiento mediante la transfusión de plaquetas. No obstante, el efecto terapéutico puede ser breve y es posible que exista resistencia al tratamiento.

La azacitidina se encuentra aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU para el tratamiento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos, aunque la European Medicines Agencyno recomienda su empleo en enfermos con cuadros de bajo riesgo. La trombopoyetina es la citoquina principal implicada en la regulación de la función plaquetaria. Actúa mediante su unión a los receptores celulares específicos TPO-R. A su vez, el eltrombopag es un agonista de dichos receptores que se administra por vía oral y se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes adultos con hepatitis C crónica y púrpura trombocitopénica inmune o idiopática con el fin de aumentar el efecto del interferón. Asimismo, puede utilizarse en pacientes con anemia aplásica grave adquirida que presentan una respuesta insuficiente al tratamiento inmunosupresor.

El presente estudio en fase 2 fue diseñado con el objetivo de evaluar el uso de eltrombopag en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio y trombocitopenia grave y persistente.

Pacientes y métodos

El estudio de superioridad EQoL-MDS fue aleatorizado, a simple ciego, controlado con placebo y en fase 2 y se llevó a cabo con pacientes con síndromes mielodisplásicos atendidos en hospitales ubicados en Italia, Francia, Alemania y Eslovenia. El estudio incluyó una fase 1 destinada a evaluar la eficacia y la seguridad del eltrombopag y una segunda fase para la evaluación de la respuesta y la seguridad del tratamiento a largo plazo. En el presente estudio se evaluaron los resultados de la fase 1.

Los participantes tenían 18 años como mínimo y presentaban síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio con un recuento de plaquetas estable e inferior a 30 x 109 por litro. Todos presentaban resistencia al tratamiento y no podían recibir drogas alternativas o habían padecido recaídas mientras las recibían. La distribución aleatoria se llevó a cabo en una proporción 2:1 con el fin de administrar eltrombopag o placebo, respectivamente durante 24 semanas.

Una vez efectuada la evaluación inicial morfológica de sangre periférica y médula ósea y un análisis citogenético local se realizaron evaluaciones de seguimiento a los 3 y 6 meses de tratamiento. La dosis inicial de eltrombopag fue de 50 mg/día, que luego fueron titulados hasta alcanzar 300 mg/día como máximo con el fin de lograr un nivel de plaquetas de 100 x 109 por litro. La disminución de la dosis tuvo lugar ante un aumento excesivo de la concentración de plaquetas o ante la aparición de eventos adversos. La respuesta al tratamiento fue considerada duradera si se mantuvo por más de cuatro semanas.

El criterio principal de valoración considerado en la primera etapa del estudio fue la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta completa o parcial. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento. En segundo lugar se consideró el tiempo transcurrido hasta la respuesta, la frecuencia de las transfusiones de plaquetas, la incidencia y la gravedad de las hemorragias y la modificación de la calidad de vida. La fase 2 del estudio incluirá la evaluación de la duración de la respuesta y la seguridad y tolerabilidad del tratamiento a largo plazo. En el presente estudio sólo se evaluaron los resultados obtenidos en la primera etapa.

Resultados

La primera etapa del estudio se llevó a cabo con 90 pacientes, la mayoría de los cuales recibían corticoides. La respuesta al tratamiento se observó en el 47% de los individuos tratados con eltrombopag y en el 3% de los que recibieron placebo. El 54% de los enfermos tratados con eltrombopag que requerían transfusiones de plaquetas lograron independizarse de ellas. Esto no se observó en ningún integrante del grupo control. La respuesta citogenética se observó en un paciente con del(20q) al inicio del estudio. En cambio, en el grupo control se registraron tres casos de progresión citogenética. Un total de 23 pacientes tratados con eltrombopag presentaban anemia, 13 de los cuales alcanzaron una mejoría eritroide.

La dosis media de eltrombopag asociada con la respuesta al tratamiento fue de 50 mg, en tanto que el período medio transcurrido hasta la respuesta fue de dos semanas. La frecuencia de hemorragias fue mayor en el grupo placebo al considerar a los pacientes con antecedentes de al menos una hemorragia. Con excepción de la concentración de hemoglobina y de la dependencia de las transfusiones de eritrocitos, ninguna de las características evaluadas inicialmente o de los tratamientos concomitantes influyeron sobre la respuesta plaquetaria.

No se registraron fallecimientos relacionados con el tratamiento. La incidencia de efectos adversos no hematológicos de grado 3 a 4 fue significativamente superior entre los pacientes tratados con eltrombopag en comparación con los que recibieron placebo. Además, 8 enfermos debieron interrumpir el tratamiento por cuestiones de toxicidad. Cuatro de los individuos tratados con eltrombopag presentaron leucocitosis asociada con síndromes mielodisplásicos o progresión de la leucemia mieloide aguda. Este último cuadro se produjo en cuatro de los pacientes tratados con eltrombopag, tres de los cuales se asociaron con anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1. El paciente restante presentó citopenia refractaria y antecedente de síndromes mielodisplásicos.

La progresión de la enfermedad tuvo lugar en 59 personas tratadas con eltrombopag y en 31 pacientes que recibieron placebo. La evolución hacia la leucemia mieloide aguda combinada con la progresión de la enfermedad tuvo lugar en el 12% y el 16% de los sujetos que recibieron eltrombopag y placebo, respectivamente. También se registró el fallecimiento no relacionado con el tratamiento en el 7% y 6% de los casos, respectivamente. Los autores indicaron que el tratamiento con eltrombopag se asoció con una probabilidad 1.5 a 12.2 veces mayor de mejoría clínica al compararlo con el empeoramiento clínico. Por último, el aumento del recuento plaquetario se asoció con un incremento de la calidad de vida de los pacientes.

Discusión

El tratamiento con eltrombopag resultó eficaz y bien tolerado y permitió aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo y trombocitopenia grave. La respuesta clínica fue significativa en aproximadamente la mitad de los pacientes luego de un período promedio de dos semanas de tratamiento con una dosis media de 50 mg de la droga. Este hallazgo coincide con lo informado por otros autores. Es posible que el eltrombopag module las vías inmunológicas aberrantes y actúe como agente trombomimético e inmunomodulador.

Los resultados obtenidos destacan los beneficios potenciales del eltrombopag en enfermos con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo que no requieren transfusiones. El aumento del recuento de plaquetas se acompañó por una mejoría de la evolución clínica y de la calidad de vida de los pacientes. No obstante, los autores destacaron ciertas limitaciones, como el diseño a simple ciego. De todos modos, no hubiera resultado posible aplicar un diseño a doble ciego debido a las características del tratamiento. En la actualidad se lleva adelante la fase 2 del estudio con el fin de conocer la duración de la respuesta, la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo del tratamiento con eltrombopag.

 Conclusión

La administración de eltrombopag resulta eficaz y bien tolerada para aumentar el recuento de plaquetas y mejorar la calidad de vida en pacientes con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo y trombocitopenia.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología