Utilidad del Fenofibrato en la Dislipidemia Aterogénica

• AUTOR : McKeage K, Keating G
• TITULO ORIGINAL : Fenofibrate: A Review of Its Use in Dyslipidaemia
• CITA : Drugs 71(14):1917-1946, 2011
• MICRO : El fenofibrato se asocia con mayor beneficio para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con dislipidemia aterogénica.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte a nivel mundial. El aumento del nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) es el principal predictor de ECV, por lo que es el blanco principal de la terapia para reducir el colesterol. No obstante, existen otros factores de riesgo, como los bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de apolipoproteína A1 (ApoA1) y los niveles elevados de triglicéridos (TG), lipoproteína(a), ApoB, homocisteína, fibrinógeno, proteína C reactiva (PCR) y colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc).

El objetivo del tratamiento normolipemiante depende del riesgo de eventos coronarios.

El no-HDLc (la combinación de LDLc y lipoproteínas ricas en TG) se considera un blanco secundario de tratamiento en pacientes con niveles de TG > 2.3 mmol/l.

La diabetes mellitus (DM) se considera un equivalente de riesgo coronario y los pacientes con enfermedad coronaria y DM2 o síndrome metabólico presentan riesgo coronario elevado. El síndrome metabólico se caracteriza por dislipidemia aterogénica (TG elevados, HDLc bajo y partículas LDL pequeñas y densas), obesidad abdominal, hipertensión arterial, estado proinflamatorio y protrombótico e insulinorresistencia.

La mejoría de los niveles lipídicos es importante para reducir el riesgo de ECV. Para ello, se recomienda modificación del estilo de vida y farmacoterapia. Esta última comprende estatinas, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico, ezetimibe y ácidos grasos omega 3. Las estatinas constituyen la opción de primera línea para reducir el LDLc y los fibratos resultan eficaces para modificar la dislipidemia aterogénica y, en particular, para reducir los TG séricos.

El fenofibrato se indica actualmente junto con dieta, ejercicio y reducción de peso para el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave con HDLc bajo o sin él; para la hiperlipidemia mixta cuando las estatinas están contraindicadas o no son toleradas; y en conjunto con estatinas en pacientes con hiperlipidemia mixta con riesgo cardiovascular elevado cuando no se pueden controlar adecuadamente los niveles de TG y HDLc.

La industria farmacéutica ha diseñado varias formulaciones de fenofibrato para optimizar su biodisponibilidad, incluyendo comprimidos micronizados y cápsulas, que deben ingerirse junto con alimentos, y comprimidos de nanopartículas que pueden ingerirse independientemente de los alimentos. Las cápsulas de fenofibrato micronizado de 200 mg, los comprimidos recubiertos de 160 mg y los comprimidos recubiertos de nanopartículas de 145 mg son bioequivalentes.

Propiedades farmacodinámicas

Los efectos del fenofibrato están mediados por la activación del receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas alfa (PPARα), que determina la expresiσn de genes que regulan el metabolismo lipνdico. Los efectos comprenden el aumento de la lipólisis y la depuración plasmática de lipoproteínas aterogénicas ricas en TG por la activación de la lipoproteinlipasa (LPL) y reducción de Apo CIII, que es un inhibidor de la LPL. También, promueve la β-oxidaciσn de αcidos grasos, lo que reduce la disponibilidad de ácidos grasos libres para la síntesis de TG. Además, inhibe la síntesis de ácidos grasos y reduce la producción y secreción de VLDL. El fenofibrato aumenta la depuración de LDL y reduce las LDL pequeñas y densas. Las partículas de LDL más grandes presentan alta afinidad por los receptores celulares, con lo que son menos susceptibles a la oxidación. La activación de PPARα también aumenta la síntesis de las proteínas principales de HDL, ApoA1 y ApoA2.

Por lo tanto, el fenofibrato presenta efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, en particular en términos de la reducción de los niveles de TG y aumento de HDLc. El fenofibrato también se asoció con aumento significativo de los niveles de ApoA1 y ApoA2 y reducción de no HDLc, ApoC3 y ApoB en pacientes con dislipidemia primaria, síndrome metabólico o DM2.

Además de regular el metabolismo lipídico, PPARα parece modular otros procesos, incluyendo la inflamaciσn, y en consecuencia, la ateroesclerosis.

Propiedades farmacocinéticas

El fenofibrato se absorbe rápidamente luego de la administración oral y es convertido por esterasas en su metabolito activo, el ácido fenofíbrico, que se une casi totalmente a la albúmina plasmática. Se excreta, principalmente, por orina. Tiene una vida media de eliminación de 20 horas.

No se recomienda el ajuste de dosis de fenofibrato en ancianos. El fenofibrato no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. El fenofibrato micronizado está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave y puede requerirse ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal menos grave. Asimismo, no se recomienda la administración de las formulaciones del comprimido recubierto micronizado de 160 mg y el comprimido recubierto con nanopartículas de 145 mg en pacientes con insuficiencia renal; se recomiendan formulaciones alternativas que permiten administrar dosis más bajas del ingrediente activo.

El fenofibrato presenta bajo potencial de interacciones farmacológicas. La coadministración de fenofibrato y simvastatina o rosuvastatina no afectó la farmacocinética de ninguno de dichos fármacos en forma clínicamente significativa, ni de atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, ezetimibe o repaglinida. No se recomienda la administración concomitante de fenofibrato y anticoagulantes orales, ya que el primero parece potenciar el efecto anticoagulante, ni la administración concomitante de ciclosporina, ya que podría aumentar su nefrotoxicidad.

Eficacia terapéutica

Monoterapia

El estudio FIELD evaluó los efectos cardíacos en pacientes con DM2 tratados con fenofibrato, sin clara indicación de terapia hipolipemiante y con adecuado control glucémico, pero considerados con riesgo incrementado de enfermedad coronaria. La incidencia de eventos coronarios (criterio principal de valoración) o de mortalidad coronaria no difirió significativamente entre los grupos de fenofibrato y placebo. No obstante, se observó una reducción significativa de 24% en la incidencia de infarto de miocardio (IM) no fatal en los pacientes tratados con fenofibrato en comparación con placebo. El fenofibrato redujo el riesgo de diversas variables microvasculares y macrovasculares de forma significativamente superior que el placebo, y logró reducciones significativas del 11% de los eventos de ECV y de 20% en revascularización coronaria o todos los tipos de revascularizaciones en comparación con placebo. El fenofibrato pareció tener mayor efecto en pacientes con hipertrigliceridemia o dislipidemia considerables.

El estudio DAIS evaluó en forma primaria la progresión de la ateroesclerosis en pacientes con DM2 tratados con fenofibrato. Como en el estudio FIELD, los pacientes no presentaban dislipidemia sustancial. No se observó diferencia significativa entre los pacientes tratados con fenofibrato o placebo en la modificación del diámetro segmentario promedio (criterio principal de valoración), que refleja enfermedad vascular coronaria difusa. No obstante, el fenofibrato enlenteció la progresión angiográfica de la ateroesclerosis coronaria focal. El fenofibrato se asoció con mejoría significativa de los niveles de TG, colesterol total, LDLc y HDLc frente a placebo.

La mejoría de los niveles de TG y HDLc no difirió significativamente entre grupos de tratamiento con fenofibrato y gemfibrozil en 2 estudios aleatorizados a doble ciego en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.

El fenofibrato en dosis de 200 mg/día se asoció con mejoría significativamente superior en las niveles de TG y HDLc en comparación con las estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, aunque los niveles de colesterol total y LDLc disminuyeron menos con fenofibrato que con estatinas.

El fenofibrato mejoró los niveles de TG y HDLc en forma más eficaz que la niacina.

Terapia combinada

En el estudio ACCORD, se incluyeron pacientes con DM2 con riesgo elevado de eventos cardiovasculares, que fueron aleatorizados a doble ciego a fenofibrato o placebo en combinación con simvastatina. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de fenofibrato más simvastatina o de placebo más simvastatina en la incidencia del criterio principal de valoración de eventos cardiovasculares mayores (IM no fatal, ictus no fatal o mortalidad de causa cardiovascular). La asociación de fenofibrato más simvastatina mejoró de manera significativamente superior los niveles de colesterol total, HDLc y TG en comparación con el placebo más simvastatina.

En otros estudios, la combinación de fenofibrato más estatinas mejoró los niveles lipídicos en mayor medida que la monoterapia con esos agentes en pacientes con DM2 o dislipidemia.

En un estudio de 12 semanas en pacientes con dislipidemia mixta, la adición de fenofibrato a la combinación de una estatina más ezetimibe mejoró aun más el perfil lipídico, con mejoría de los niveles de HDLc y TG.

Tolerabilidad

En los estudios clínicos, fenofibrato administrado solo o en combinación con estatinas fue en general bien tolerado, incluyendo estudios con seguimiento de hasta 5 años.

Los eventos adversos más frecuentes asociados con la monoterapia incluyeron eventos gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y meteorismo) y aumento de los niveles de transaminasas que, en la mayoría de los casos, fue transitorio y asintomático.

En el estudio ACCORD no se observó una diferencia significativa entre fenofibrato más simvastatina y placebo más simvastatina en la incidencia de miopatía grave, miositis o rabdomiólisis. Fenofibrato fue, en general, bien tolerado cuando se combinó con ezetimibe, con estatinas o sin estas.

Papel del fenofibrato en el tratamiento de la dislipidemia

En estudios clínicos en pacientes con dislipidemia, incluyendo aquellos con DM2 y síndrome metabólico, la monoterapia con fenofibrato redujo significativamente los niveles de TG en mayor medida que el placebo y logró mejoría significativa de los niveles de HDLc, LDLc y colesterol total en algunos estudios. En comparación con estatinas, redujo significativamente los niveles de TG y aumentó los de HDLc.

El efecto normolipemiante de fenofibrato depende de los niveles basales de lípidos, en especial respecto de TG y HDLc. El aumento de los niveles de LDLc con fenofibrato en pacientes con hipertrigliceridemia marcada y bajos niveles de LDLc parece resultar del catabolismo acelerado de lipoproteínas ricas en TG, lo que conduce al aumento de la conversión de LDL y el incremento del tamaño de la partícula de LDL.

Además de mejorar el perfil lipídico, el fenofibrato también tiene efecto beneficioso sobre factores de riesgo emergentes, como ApoB, apoA1, fibrinógeno y PCR. El fenofibrato también reduce otros marcadores de inflamación y ateroesclerosis, y esto puede contribuir con su eficacia clínica.

Además, el fenofibrato puede utilizarse en pacientes con dislipidemia mixta que no pueden recibir estatinas. Las normativas ATPIII recomiendan la monoterapia con fenofibrato como opción en pacientes con enfermedad coronaria con bajos niveles de LDLc y dislipidemia aterogénica y en pacientes con niveles elevados de TG, para reducir el riesgo de pancreatitis aguda. El fenofibrato también puede utilizarse en terapia combinada con estatinas cuando no se logra el objetivo terapéutico, o los niveles de TG persisten elevados, o en caso de dislipidemia aterogénica.

Conclusión

Los estudios sugieren que fenofibrato se asocia con mayor beneficio para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con dislipidemia aterogénica.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología