Utilidad del Modafinilo y del Armodafinilo en Pacientes con Trastorno de Desfase Horario

• TITULO : Utilidad del Modafinilo y del Armodafinilo en Pacientes con Trastorno de Desfase Horario
• AUTOR : McCarty D
• TITULO ORIGINAL : Ready for Takeoff? A Critical Review of Armodafinil and Modafinil for the Treatment of Sleepiness Associated with Jet Lag
• CITA : Nature and Science of Sleep 17(2):85-94, May 2010
• MICRO : El trastorno de desfase horario (TDH) o jet lag aparece en individuos que realizan viajes transmeridionales y se caracteriza por la alteración del sueño nocturno y por síntomas diurnos de fatiga, falta de concentración y somnolencia. El uso de modafinilo o armodafinilo puede ser de utilidad en estos casos.

Introducción y objetivos

El trastorno de desfase horario (TDH) o jet lag aparece en personas que realizan viajes transmeridionales rápidos. El cuadro clínico se caracteriza por la alteración del sueño nocturno y por síntomas diurnos de fatiga, falta de concentración y somnolencia. Asimismo, pueden observarse síntomas de malestar gastrointestinal, dolor somático o cefaleas. El origen de los síntomas incluye el desfase circadiano, la privación parcial del sueño y el malestar físico asociado con el viaje. En los individuos que atraviesan varios husos horarios, la sincronización del reloj biológico coincide con el ciclo de luz y oscuridad del lugar de origen, con el consiguiente desajuste en comparación con el destino de viaje.

En las personas que viajan con dirección al Este, el trastorno genera un retraso de la fase del sueño, con lo cual se observan dificultades para conciliar el sueño y somnolencia al día siguiente. En cambio, los individuos que viajan hacia el Oeste generalmente presentan un avance de la fase del sueño, con somnolencia excesiva en horarios previos al momento habitual y despertar precoz. Otras consecuencias del cambio de fase circadiana incluyen la alteración de funciones autonómicas como la defecación, la actividad metabólica y el ciclo menstrual. En individuos que realizan viajes transmeridionales se observa un desfase circadiano asociado con síntomas de privación aguda del sueño. Si bien el cuadro clínico no es específico, es importante identificar los síntomas ya que son blancos potenciales para la intervención terapéutica.

Hasta el momento se propusieron diferentes abordajes para el tratamiento de los pacientes con TDH, aunque el nivel de éxito fue variable. En la mayoría de los estudios al respecto se evaluaron estrategias para corregir el desfase circadiano, mejorar el sueño nocturno, o ambos. Por ejemplo, se evaluó el tratamiento con melatonina, la terapia de exposición lumínica o la evitación de dicha exposición y el uso de drogas hipnóticas. El objetivo de dichos tratamientos es adaptar el ritmo propio del paciente al nuevo entorno de la forma más rápida posible. A la hora de diseñar el tratamiento deben tenerse en cuenta diferentes factores como las características del viaje y los ritmos habituales del paciente con el fin de no empeorar el cuadro clínico.

El uso de drogas estimulantes con el fin de disminuir la somnolencia diurna es razonable en pacientes con TDH. No obstante, no se cuenta con información suficiente al respecto. La American Academy of Sleep Medicine (AASM) incluye la cafeína entre las recomendaciones para los pacientes con somnolencia diurna excesiva, aunque esto puede generar trastornos del sueño nocturno. En cuanto al uso de otras drogas estimulantes, no se cuenta con recomendaciones debido a la falta de estudios clínicos. No obstante, el uso de modafinilo en pacientes con TDH es frecuente. Asimismo, el armodafinilo tiene una vida media más prolongada que el modafinilo y se emplea en dosis únicas, con lo cual podría brindar ventajas adicionales.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el uso de modafinilo y armodafinilo en pacientes con TDH. Los autores analizaron las características farmacológicas y farmacocinéticas, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de las drogas, así como su papel al considerar las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad.

Características farmacológicas del modafinilo y del armodafinilo

El armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo racémico y se encuentra disponible en formulaciones orales. En la actualidad, se cuenta con aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para el uso de armodafinilo en pacientes con somnolencia asociada con diferentes enfermedades como la apnea obstructiva del sueño o la narcolepsia. Existen diferencias farmacocinéticas entre los enantiómeros R y S del modafinilo. En primer lugar, el modafinilo S tiene una vida media relativamente breve, mientras que el armodafinilo presenta una vida media más prolongada. Según los datos, el efecto del modafinilo se vincula principalmente con la acción del enantiómero R.

El mecanismo de acción del armodafinilo no se conoce con precisión. En un principio se consideró que el modafinilo actuaba en forma independiente del sistema dopaminérgico debido a que el haloperidol no modificaba su efecto. Luego, se sugirió que el mecanismo de acción del modafinilo no difiere frente al de las anfetaminas. Recientemente se observó que el modafinilo ocupa los transportadores de dopamina y noradrenalina y que aumenta los niveles de dopamina en el sistema nervioso central (SNC) mediante el bloqueo de los transportadores. Dicha acción compitió con el efecto de la cocaína. Además, el modafinilo aumentó la estimulación dopaminérgica en el núcleo accumbens. Puede sugerirse que el modafinilo actúa sobre la señalización dopaminérgica de un modo similar frente a otras drogas estimulantes.

El efecto positivo del modafinilo sobre la función cognitiva fue atenuado ante la administración de prazosin, un antagonista alfa 1 adrenérgico. En consecuencia, la neurotransmisión alfa 1 adrenérgica sería un componente importante de dicho efecto. También se observó que el efecto de la droga sobre la actividad locomotora se asocia con un aumento de la señalización histaminérgica. Además, el modafinilo aumenta la actividad fásica en el locus coeruleus, lo cual se asocia con una mejoría del desempeño cognitivo.

Los resultados del estudio del nivel urinario de modafinilo y sus metabolitos indicaron que al menos el 60% de la droga se absorbe por vía oral. La cinética del modafinilo y del armodafinilo es lineal. El pico plasmático se observa luego de dos horas de administración de las drogas por vía oral. Los alimentos pueden enlentecer la absorción pero no afectan la biodisponibilidad de la droga. Dado que el modafinilo disminuye la expresión del sistema citocromo (CYP) P450 CYP2C9, es posible que existan interacciones con otras drogas a dicho nivel. También se informó que el modafinilo induce el CYP3A4. El metabolismo del armodafinilo tiene lugar principalmente en el hígado y, al igual que el modafinilo, puede inducir el CYP3A4. Finalmente, el armodafinilo es un inhibidor moderado del CYP2C19, con lo cual puede aumentar la exposición a drogas como el omeprazol, el diazepam, la fenitoína y el propranolol.

Eficacia del modafinilo y del armodafinilo

La administración de modafinilo a los pacientes adultos con narcolepsia se asocia con una prolongación de la vigilia de un modo dependiente de la dosis. El efecto del armodafinilo en dichos pacientes se asoció con una mejoría del resultado en la escala Clinical Global Impression of Change(CGI-C), así como en la memoria y la atención. El uso de modafinilo o armodafinilo resultó útil en pacientes con somnolencia diurna asociada con apnea obstructiva del sueño en tratamiento con un dispositivo de presión positiva continua en la vía aérea (continuous positive airway pressure [CPAP]). Los beneficios se observaron ante la aplicación de la Epworth Sleepiness Scale (ESS), entre otras herramientas.

En pacientes con somnolencia asociada con el trastorno del sueño por turnos de trabajo, la administración de modafinilo en dosis de 200 mg al inicio del turno vespertino se asoció con una mejoría de la vigilia, la somnolencia subjetiva y el desempeño, así como con una disminución de la cantidad de accidentes de tránsito durante el retorno al hogar. El armodafinilo también cuenta con aprobación para el tratamiento de los pacientes con trastorno del sueño por turnos de trabajo, aunque es necesario contar con más estudios sobre el tema.

Hasta el momento no se cuenta con estudios sistemáticos sobre el uso de modafinilo para el tratamiento de los pacientes con somnolencia asociada con el TDH. De acuerdo con los datos disponibles, la administración de armodafinilo se asocia con una mejoría objetiva del nivel de somnolencia ante la aplicación de diferentes pruebas. Además, los resultados en la Karolinska Sleepiness Scale indicaron una mejoría dependiente de la dosis de la somnolencia subjetiva. Es necesario contar con información acerca de los efectos del tratamiento sobre la calidad del sueño nocturno.

Seguridad y tolerabilidad del modafinilo y del armodafinilo

Las complicaciones del tratamiento con modafinilo o armodafinilo son infrecuentes. No obstante, es importante informar a los pacientes sobre la posibilidad de determinados efectos adversos. El cuadro más frecuente es la cefalea y puede generar la interrupción del tratamiento. Otros eventos informados incluyeron las náuseas, los mareos y el insomnio. También es posible que aparezcan cuadros dermatológicos como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y las erupciones con eosinofilia y síntomas sistémicos. Estos cuadros también podrían aparecer ante el uso de armodafinilo.

No se cuenta con estudios sobre el uso de modafinilo o armodafinilo en pacientes con cardiopatía inestable. Ambas drogas pueden asociarse con angor y cambios isquémicos en el electrocardiograma (ECG) en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda y prolapso de la válvula mitral. De acuerdo con lo hallado en un estudio poscomercialización, tanto el modafinilo como el armodafinilo pueden aumentar la necesidad de tratamiento con antihipertensivos.

La administración de modafinilo se asoció con la aparición de manía, delirios, alucinaciones, ideación suicida y agresividad, principalmente en pacientes con antecedentes psiquiátricos o ante el uso de dosis elevadas. También puede observarse irritabilidad y nerviosismo. Los datos acerca del potencial de abuso del modafinilo y el armodafinilo no son concluyentes. No obstante, dicho potencial sería muy inferior en comparación con lo observado ante el uso de drogas estimulantes clásicas como la cocaína. Debe considerarse que en diferentes estudios se halló que el modafinilo funciona como un reforzador ante la demanda de atención y aumenta la actividad dopaminérgica en el núcleo accumbens, región implicada en el proceso de adicción. En consecuencia, es importante tener presente este riesgo antes de administrar las drogas.

Conclusión

El abordaje terapéutico del TDH debe ser multidimensional e incluir tanto los aspectos clínicos como las expectativas de los pacientes. Las intervenciones no invasivas incluyen el asesoramiento del paciente con el fin de disminuir las consecuencias negativas del viaje y deben aplicarse en todos los casos ya que son útiles y no conllevan riesgo alguno. En individuos con ocupaciones que no permiten la somnolencia, como por ejemplo los cirujanos y los pilotos, el uso de modafinilo o armodafinilo puede ser adecuado con el fin de disminuir los síntomas. Este tratamiento está indicado especialmente en pacientes que no obtienen beneficios ante el consumo de cafeína, aunque deben tenerse en cuenta los eventos adversos potenciales, las contraindicaciones y el riesgo de abuso. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar el efecto del modafinilo o del armodafinilo sobre los estados de vigilia y alerta y sobre la calidad del sueño nocturno en pacientes con TDH. Finalmente, resulta fundamental conocer el efecto subjetivo del tratamiento ya que constituye un aspecto importante para muchos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología - Psiquiatría