Utilidad del Pazopanib en el Tratamiento de los Sarcomas de Tejidos Blandos

• AUTOR : Deeks E
• TITULO ORIGINAL : Pazopanib: In Advanced Soft Tissue Sarcoma
• CITA : Drugs 72(16):2129-2140, 2012
• MICRO : Un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo demostró la eficacia clínica del pazopanib administrado por vía oral en el tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos metastásicos.

Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son un grupo heterogéneo de tumores que representan menos del 1% de todas las enfermedades malignas, con una tasa de mortalidad del 50%. Son tumores de origen mesodérmico, que se forman en el tejido conectivo y suceden de forma esporádica sin una causa clara, aunque se los ha asociado con ciertos trastornos genéticos, como el síndrome de Li-Fraumeni y factores ambientales como la exposición a radioterapia.

El tratamiento curativo estándar para la enfermedad localizada es la resección quirúrgica, combinada con radioterapia o quimioterapia. Continúan las investigaciones para el tratamiento de los tumores avanzados.

Se conoce la importancia del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en la patogénesis y su sobreexpresión en estos tumores.

El pazopanib es un inhibidor de múltiples receptores de tirosina-quinasas, entre los que se encuentran el receptor del VEGF 1, 2 y 3, del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) alfa y beta, y del factor de células madre (KIT). En Estados Unidos y la Unión Europea, el pazopanib se indica en el tratamiento de los STB avanzados o en pacientes que han recibido quimioterapia previa. El fármaco también se aprobó para el tratamiento del carcinoma de células renales.

El presente trabajo consiste en un repaso de la bibliografía médica publicada desde 1996, sobre la eficacia y tolerabilidad del pazopanib en el tratamiento de los STB.

Propiedades farmacodinámicas

Los datos provienen, predominantemente, de estudios preclínicos. El mecanismo de acción del pazopanib in vitro es a través de su potente actividad antagonista de los receptores VEGF, PDGFR y KIT. Inhibe la proliferación, migración y formación de túbulos de las células endoteliales y atenúa el crecimiento, la supervivencia y la migración inducida por VEGF de múltiples células de mieloma.

Efecto antitumoral y antiangiogénico

En un estudio de búsqueda de dosis en fase I, se observó que el pazopanib inhibe el VEFGR en pacientes con cáncer avanzado y que los niveles plasmáticos de VEGF pueden usarse como marcadores de la inhibición del crecimiento tumoral. Alrededor de la mitad de los pacientes que recibieron pazopanib presentaron un aumento de hasta 3 veces del VEGF, lo que se ha interpretado como una respuesta a la inhibición de la angiogénesis y la hipoxia tumoral.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Luego de administrar 800 mg de pazopanib, la Cmáx del agente a las 2 a 4 h es de 58.1 µg/ml. Su absorción no es lineal. Debe administrarse por lo menos 1 hora antes o 2 después de la ingesta de alimentos. Se observó una relación directa entre concentraciones plasmáticas estables de la sustancia y el aumento de la presión arterial. Tiene un alto porcentaje (> 99%) de unión a proteínas plasmáticas in vivo.

Metabolismo y eliminación

El metabolismo es a través del sistema enzimático citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Se identificaron al menos 7 metabolitos de la pazopanib en la circulación, las heces y la orina. Uno de ellos muestra una potencia similar a la de la droga madre como inhibidor de la proliferación de las células endoteliales. La vida media tras la administración de 800 mg del fármaco fue de 30.9 horas.

Se desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. En aquellos con insuficiencia moderada, se recomienda reducir la dosis a 200 mg/día o utilizar un fármaco alternativo. No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones farmacológicas

Cuando se administre junto a inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina y ritonavir) debe ajustarse la dosis para evitar toxicidad. Debe evitarse administrarla en forma concomitante con inductores de la CYP3A4 (rifampicina), ya que pueden reducir sus concentraciones plasmáticas.

Habitualmente, el pazopanib provoca un aumento de hasta 3 veces en los niveles de ALT, que fue de casi el doble en los pacientes que recibían simvastatina.

Se ha observado que el pazopanib in vitro actúa como sustrato de la BCRP y de la glucoproteína P; por lo tanto, su administración conjunta con inhibidores de estas proteínas puede derivar en cambios en su distribución.

Eficacia terapéutica

Un estudio (denominado PALETTE) a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado en fase III, analizó la eficacia clínica del tratamiento por vía oral del pazopanib.

Fase I y II

Se realizó un estudio en fase I de prueba de dosis con pacientes (n = 63) que tenían un tumor sólido refractario al tratamiento convencional. De los 6 pacientes con diagnóstico de sarcomas, 3 lograron una supervivencia libre de enfermedad (PFS) de entre 7.6 y 19.8 meses de duración.

En la fase II del estudio, se evaluó la eficacia de 800 mg/día de pazopanib, en adultos con STB avanzado, refractario o recurrente, inoperables o que no podían recibir quimioterapia ni radioterapia, o habían recibido tratamiento previo con más de 2 agentes citotóxicos. Se dividió a los participantes en 4 grupos, según el subtipo de sarcoma que presentaran: adipocítico, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial u otros tipos aprobados por el coordinador del estudio (fibroblástico, de la vaina de nervios periféricos, glomus, entre otros). Si la tasa libre de enfermedad (PFR) a las 12 semanas era > 40%, se consideraba una evaluación adicional.

El pazopanib demostró ser eficaz en ciertos tipos de STB avanzados. La PFR tras 12 semanas de tratamiento fue del 44% en el grupo de leiomiosarcomas, 49% en el de sarcomas sinoviales y 39% en el de tumores aprobados por el coordinador. Los pacientes con sarcomas adipocíticos no se incluyeron en esta fase del estudio porque no alcanzaron la PFR estipulada.

En el último control del seguimiento, 5 de los 9 pacientes (1 con leiomiosarcoma y 4 con sarcomas sinoviales) que mostraron respuestas parciales se mantuvieron libres de enfermedad.

Fase III (PALETTE)

Los pacientes seleccionados para ser incluidos en esta fase fueron adultos con STB metastásico, en remisión por al menos 6 meses (o 12 meses en caso de que hubieran recibido tratamiento adyuvante) que presentaron leiomiosarcomas (43%), sarcomas sinoviales (10%) u otros sarcomas seleccionados (47%). Más de la mitad habían recibido por lo menos 2 líneas de tratamiento. Los participantes fueron estratificados y recibieron aleatoriamente pazopanib o placebo. El tratamiento se continuó hasta la remisión, la aparición de intolerancia, la interrupción consensuada o la muerte. La media de duración del tratamiento fue de 16.4 semanas para el grupo tratado con pazopanib, y de 8.1 semanas para el grupo que recibió placebo.

La información obtenida en el estudio PALETTE fue interpretada en dos análisis: el regulatorio (llevado a cabo por el fabricante del fármaco) y el académico (por la European Organization for Research and Treatment of Cancer).

Se observó que 800 mg/día de pazopanib prolongaron significativamente (hasta el triple que el placebo) la PFS en comparación con el placebo, en adultos con STB progresivo, metastásico, que habían recibido quimioterapia estándar. Este efecto fue independiente del tipo histológico y del grado del tumor (bajo, intermedio o alto).

En el análisis final, no se observaron beneficios estadísticamente significativos del pazopanib sobre el placebo, en términos de supervivencia general promedio. Ambos análisis, el regulatorio y el académico, llegaron a la misma conclusión. Tampoco se observó ninguna condición basal que permitiera predecir la evolución.

Respecto de la calidad de vida, el pazopanib no mostró afectarla negativamente, a pesar de que se asoció a empeoramiento de la diarrea, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, y en algunos casos, fatiga. En ambos grupos (pazopanib y placebo), se observó con el tiempo, un empeoramiento de la calidad de vida, probablemente por la enfermedad de base.

Tolerabilidad

En el estudio PALETTE, se vio que el perfil de tolerabilidad del pazopanib por vía oral resultó aceptable, ya que los efectos adversos, en general, fueron de grados 1 y 2. Los más comunes fueron fatiga, diarrea, náuseas, pérdida de peso, HTA, anorexia, hipopigmentación del cabello y disgeusia. Se debió realizar una reducción de dosis en un 39% de los pacientes tratados con pazopanib por HTA, fatiga, náuseas, vómitos, enfermedad cutánea mano-pie, y elevación de las enzimas hepáticas. En un 14 % de los casos, hubo que interrumpir el tratamiento debido a la aparición de toxicidad. En 8 casos, los efectos adversos fueron fatales. Se observó un 5% de pacientes con tromboembolismo venoso, 2% con infarto o isquemia de miocardio, 0.4% con ACV, 3% con neumotórax, y 16 pacientes con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que resultó sintomática en 3 casos. Tres pacientes presentaron ICC. También, se reportó prolongación del intervalo QT, hemorragias e hipotiroidismo.

En cuanto a los hallazgos de laboratorio, se documentó aumento de las enzimas hepáticas, de la glucemia, leucopenia y tromnocitopenia. La modificación de la dosis mejoró algunos de estos parámetros. Es necesario llevar a cabo un monitoreo de la función hepática y, de ser necesario, disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Dosis y administración

La dosis recomendada en Estados Unidos y la Unión Europea es de 800mg/día, administrada por vía oral por lo menos 1 hora antes y 2 después de la ingesta de alimentos. El pazopanib no demostró ser eficaz en los sarcomas adipocíticos ni en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Se deben monitorear ciertos parámetros clínicos como la función hepática (cada 4 semanas) y tiroidea, TA, ECG y niveles de electrolitos. Se desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática, hemóptisis, hemorragia cerebral o gastrointestinal, trombosis arterial, antecedentes de prolongación del intervalo QT, enfermedad cardíaca o perforación gastrointestinal.

Conclusión

El pazopanib se indica en Estados Unidos para el tratamiento de los STB avanzados en pacientes que han recibido quimioterapia, y en la Unión Europea para subtipos seleccionados de STB avanzados en pacientes que recibieron quimioterapia por enfermedad metastásica o progresiva dentro del año de realizada la terapia neoadyuvante. Recientemente, ha sido aprobado en Japón, con similares indicaciones.

En el estudio PALETTE, el empleo de pazopanib a la dosis de 800 mg/día demostró prolongar significativamente la PFS, independientemente del tipo histológico y de la gravedad del tumor. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia general, ni en el desmejoramiento la calidad de vida, y sí se encontró un perfil de tolerabilidad aceptable.

Ref : FARMA, ONCO, CIRUG.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Farmacología - Oncología