Utilidad del Rituximab en las Enfermedades Hematológicas Benignas y Malignas

• AUTOR : Abdulla N, Ninan M, Markowitz A
• TITULO ORIGINAL : Rituximab: Current Status as Therapy for Malignant and Benign Hematologic Disorder
• CITA : Biodrugs 26(2):71-82, 2012
• MICRO : El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno pan-B CD20. Actualmente, en forma aislada o en combinación con la quimioterapia, se lo utiliza en la leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular y otros tipos de linfomas, como también en ciertos trastornos hematológicos no malignos.

Introducción

El antígeno CD20 es una proteína de transmembrana que se expresa en los linfocitos B maduros y en la mayoría de los trastornos linfoproliferativos de células B. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20. El fármaco se une a los receptores Fc en las células efectoras, mecanismo por el cual participa en la citotoxicidad mediada por anticuerpos, células o complemento y en la apoptosis directa. Fue aprobado en 1997 y 1998 en los Estados Unidos y Europa, respectivamente, para el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas. En la presente revisión, los autores resumen las indicaciones actuales del rituximab.

Leucemia linfocítica crónica

Es la forma más común de leucemia en las personas adultas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) aparece fundamentalmente en edades avanzadas (mediana de 72 años al momento del diagnóstico). Los pacientes con enfermedad en estadio temprano tienen una supervivencia superior a los 10 años en comparación con los enfermos con leucemia avanzada, en quienes la supervivencia es de 18 meses a 3 años. Los sujetos con LLC refractaria al tratamiento con fludarabina tienen una expectativa de vida inferior al año.

En ciertos enfermos asintomáticos, la conducta expectante es un abordaje razonable. El principal objetivo terapéutico es lograr respuestas sostenidas, ya que la LLC es recidivante y sigue siendo una enfermedad incurable. Con cada recaída, los índices de respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP) se reducen. El agregado del rituximab a la quimioterapia convencional se asocia con mejores IR y con SLP más prolongada.

En dos estudios del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), el rituximab en combinación con fludarabina (FR) se asoció con índices de respuesta global (RG) de 90% y de respuesta completa (RC) de 47%. En uno de estos trabajos, la mediana de SLP fue de 42 meses y la mediana de supervivencia global (SG) de 85 meses. En otros dos trabajos, el esquema de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) mejoró el índice de RG a 95%, con RC de 72%; los beneficios se observaron tanto en los enfermos sin tratamiento previo como en aquellos con recidiva de la enfermedad. El German CLL Study Group (GCLLSG) confirmó los beneficios mencionados en los índices de RG (90% en comparación con 80%; p < 0.0001) y de RC (44% y 22%, respectivamente; p < 0.0001) para los enfermos tratados con FCR o con fludarabina más ciclofosfamida (FC), respectivamente.

El estudio de fase III Rituximab in the Study of Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (REACH) abarcó 552 enfermos con LLC en recidiva, quienes fueron asignados a seis ciclos de FCR o FC. El agregado de rituximab se asoció con una mejoría significativa del control de la enfermedad, con SLP más prolongada (30.6 meses en el grupo de FCR en comparación con 20.6 meses en el grupo asignado sólo a quimioterapia; p < 0.001). También se observaron beneficios en términos de los índices de RG (69.9% respecto de 58%; p< 0.0034) y de RC (24.3% y 13%, respectivamente; p < 0.001). En función de los resultados señalados, el rituximab fue aprobado en combinación con la quimioterapia en los enfermos con LLC, como opción de primera línea o en la enfermedad refractaria o en recidiva. El agregado de rituximab al esquema de FC disminuyó sustancialmente el riesgo de progresión y de mortalidad en 44% (hazard ratio [HR]: 0.56; p < 0.001) cuando se lo utilizó como terapia de primera línea y en 24% (HR: 0.76; p = 0.022) cuando se lo administró como segunda modalidad de tratamiento.

En un estudio, el agregado de epirrubicina al tratamiento con FR y con rituximab como terapia de mantenimiento (RTM) se asoció con índices de RG de 95% (RC de 63% y respuesta parcial [RP] de 32%). En los pacientes que no son aptos para el tratamiento con FCR por el estado general desfavorable o por enfermedades intercurrentes, el clorambucilo sigue siendo la terapia de elección; el agregado de rituximab se asocia con mejor respuesta y con un perfil aceptable de toxicidad.

Linfoma folicular

El linfoma folicular (LF) es la forma más común de linfoma asintomático y la segunda forma más frecuente de linfoma no Hodgkin (LNH). El LF por lo general recidiva después de la respuesta inicial al tratamiento; la evolución habitual es a linfoma de alto grado. La mayoría de los enfermos no requiere terapia al momento del diagnóstico; el tratamiento por lo general se indica cuando los enfermos están sintomáticos, con el propósito de aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Los resultados de dos trabajos mostraron que el agregado de rituximab mejora la SG.

Rituximab como terapia inicial del LF

El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) realizó un estudio con 37 enfermos con LNH grado I y estadio III/IV, tratados con cuatro dosis semanales de rituximab. Los índices de RG y de RC fueron fue de 72% y 36%, respectivamente. En otro estudio con 50 pacientes con LF, el índice inicial de respuesta asociado al rituximab fue de 73%.

Un trabajo de fase III con 428 pacientes que comparó el tratamiento con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) y con CHOP más rituximab en pacientes con LF en estadio avanzado, no tratados con anterioridad, la administración de CHOP más rituximab redujo el riesgo de fracaso terapéutico en 60% y prolongó el tiempo hasta la evolución. Además, el agregado de rituximab se acompañó de índices de RG mayores (96% en comparación con 90%; p = 0.011) y de remisiones más prolongadas.

En una investigación de fase III se comparó el efecto de la ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) y de CVP más rituximab en pacientes con LF en estadio III o IV, sin tratamiento previo. Luego de una mediana de seguimiento de 53 meses, el tratamiento con CVP más rituximab mejoró el tiempo hasta la progresión (34 meses en comparación con 15 meses; p < 0.0001) y la SG a los 4 años (83% respecto de 77%; p = 0.029).

En otro estudio de fase III se comparó el efecto de la quimioterapia con mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona (MCP) respecto de MCP más rituximab en 358 enfermos con LF asintomático en estadio III o IV o con linfoma de células del manto (LCM). Los índices de RG y de RC fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron MCP más rituximab (RG de 92% en comparación con 75%; p = 0.0009 y RC de 50% y 25%, respectivamente; p = 0.004). Un metanálisis de siete estudios aleatorizados con rituximab más quimioterapia en 1 943 enfermos con LF, LCM u otros linfomas asintomáticos, los sujetos asignados a quimioterapia más rituximab presentaron mejor SG (HR = 0.65), respuesta global (riesgo relativo de respuesta tumoral [HR] = 1.21) y control de la enfermedad (HR = 0.62), respecto de los individuos tratados únicamente con quimioterapia.

El estudio de fase III Study Group Indolent Lymphomas (StiL) abarcó 549 enfermos con LF, LCM o linfomas asintomáticos, tratados con seis ciclos de bendamustina más rituximab (BR) o de CHOP más rituximab. Los índices de RG fueron similares en ambos grupos; sin embargo, el tratamiento con BR se asoció con índices más altos de RC (40.1% en comparación con 30.8%; p = 0.0323) y con SLP, supervivencia libre de eventos y tiempo hasta un nuevo tratamiento más prolongados (TNT). La combinación BR fue un esquema eficaz y bien tolerado de terapia, motivo por el cual podría representar una opción de primera línea para los pacientes con LF, LCM y con linfomas asintomáticos.

En otro estudio con pacientes con LF asintomático estadio II, III o IV se comparó la conducta expectante, el tratamiento con rituximab durante cuatro semanas o la terapia con rituximab por cuatro semanas seguida de TMR, cada dos meses durante dos años. El TNT fue significativamente más prolongado en los dos grupos con rituximab en comparación con los sujetos asignados a conducta expectante (HR = 0.37; p < 0.001).

LF refractario o en recidiva

Un estudio reveló RG de 60% en pacientes con LF en recaída y con linfomas asintomáticos tratados sólo con rituximab. El agregado de rituximab a la quimioterapia también se asoció con beneficios importantes en los pacientes con LF refractario o en recidiva. En un estudio de fase III, el tratamiento con CHOP más rituximab, respecto de sólo CHOP, se asoció con RG de 85.1% en comparación con 72.3% (p < 0.001).

En la observación a largo plazo del estudio StiL, el esquema BR se asoció con RG significativamente más alta (83.5% en comparación con 52.5% en los sujetos asignados a FR; p < 0.0001) y con mayores índices de RC (38.5% respecto de 16.2%; p = 0.0004).

Rituximab como terapia de mantenimiento

Numerosos trabajos aleatorizados revelaron una evolución más favorable en los enfermos que recibieron rituximab como terapia de mantenimiento (RTM), en comparación con la observación, luego de la inducción de la respuesta con rituximab, aisladamente o en combinación con la quimioterapia. En un estudio de fase II con 114 enfermos con linfoma asintomático, tratados previamente, los pacientes fueron asignados a RTM en cuatro dosis semanales cada seis meses o a nuevo tratamiento con rituximab al momento de la progresión de la enfermedad. La mediana de la SLP fue de 31.3 meses y de 7.4 meses, respectivamente (p = 0.007) en tanto que los índices de RG y de RC también fueron superiores en los sujetos asignados a RTM.

En otra investigación con 64 enfermos con diagnóstico reciente y con 138 pacientes con LF en recidiva, los pacientes fueron asignados sólo a rituximab una vez por semana durante cuatro semanas y, en ausencia de progresión de la enfermedad, fueron asignados a cuatro dosis adicionales de rituximab a intervalos de dos meses o a conducta expectante. Luego de una mediana de seguimiento de 9.5 años, la supervivencia libre de eventos fue de 13 meses en el último grupo, en comparación con 24 meses en los pacientes con TMR (p < 0.001). Numerosos trabajos posteriores de fase III confirmaron los beneficios del rituximab como terapia de inducción, de mantenimiento y como opción de primera línea o en la enfermedad en recidiva. En el estudio de fase III del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la TMR luego de la inducción con CVP se asoció con una SLP a los tres años significativamente más prolongada (64% respecto de 33%; HR = 0.4). Igualmente, en el estudio de fase III de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 465 pacientes con LF en recaída fueron asignados a inducción con seis ciclos de CHOP o a CHOP más rituximab. Los enfermos con RC o RP después de la terapia de inducción (n = 334) fueron asignados a TMR cada tres meses o a observación. La TMR se asoció con mejoría significativa de la SLP (mediana de 3.7 años en comparación con 1.3 años; p < 0.001; HR = 0.55) luego de la inducción con cualquiera de los esquemas. La SG a los cinco años fue de 74% en el grupo de TMR y de 64% en el grupo de observación (p = 0.07). Los resultados del Primary Rituximab and Maintenance (PRIMA) motivaron la aprobación por la Food and Drug Administration de la TMR en los pacientes con LF no tratados. En el trabajo, 1 217 enfermos que habían respondido a alguno de tres esquemas de quimioterapia y rituximab fueron asignados a TMR cada dos meses durante dos años o a conducta expectante. La TMR se asoció con mayor SLP a los tres años (74.9% en comparación con 57.6%; HR = 0.55; p < 0.0001). También se comprobó mayor tiempo hasta la próxima quimioterapia (HR = 0.62) y el 52% de los enfermos con TMR, respecto del 30% en el grupo de observación, evolucionó de la RP a la RC (p < 0.0001). La TMR no se asoció con efectos adversos inesperados.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de grandes células de fenotipo B (LDGCB) es la forma más frecuente de LNH. Más del 60% de los pacientes con LDGCB tiene más de 60 años al momento del diagnóstico; antes de que se introdujera la quimioterapia con CHOP, en la década de 1970, el LDGCB ocasionaba la muerte del enfermo en el transcurso de semanas o meses. El Southwest Oncology Group (SWOG) fue el primero en aplicar dicho esquema, en 1972; éste y otros estudios confirmaron que la quimioterapia es curativa en alrededor del 30% de los pacientes con enfermedad avanzada; aproximadamente el 50% logra la RC y entre 30% y 40% alcanza la supervivencia libre de enfermedad. En la década de 1990 comenzó a utilizarse rituximab en pacientes con linfomas asintomáticos en recaída o con linfomas agresivos. En los estudios de fase II en enfermos con LNH de grado intermedio, la quimioterapia con CHOP más rituximab se asoció con un perfil de seguridad semejante al tratamiento con CHOP, respecto de la quimioterapia aislada, y con índices de respuesta superiores a 90%. En un trabajo de fase III con 399 individuos de más de 60 años con LDGCB, el agregado de rituximab a ocho ciclos de CHOP se asoció con un aumento del índice de RC (de 63% a 76%). El seguimiento a diez años confirmó la mejoría sostenida de la SLP (36.5% respecto de 20%; p < 0.0001) y de la SG (43.5% y 27.6%, respectivamente; p < 0.0001) en los enfermos que recibieron rituximab.

Los estudios realizados entre 1992 y 2002 en pacientes de más de 66 años confirmaron que la introducción del rituximab se acompaña de mejoras en la supervivencia, tanto en los enfermos tratados previamente con antraciclinas como en aquellos sin quimioterapia previa. En el estudio de fase III Mabthera International Trial (MInT) con sujetos de 18 a 60 años, los pacientes asignados a rituximab más quimioterapia presentaron mejor supervivencia libre de enfermedad, SLP y SG respecto de los enfermos que sólo recibieron quimioterapia.

Después de cuatro décadas durante las cuales la terapia con CHOP representó la opción de primera línea para los enfermos con LDGCB, la introducción del rituximab motivó cambios sustanciales en términos evolutivos, sin modificaciones importantes en la toxicidad. Los resultados de un estudio reciente, sin embargo, indican que la TMR, luego de la inducción con CHOP más rituximab, prolonga la supervivencia libre de fracaso terapéutico pero no la SG. No obstante, para los enfermos de edad avanzada que no pueden ser tratados con quimioterapia basada en doxorrubicina, la TMR después de la terapia de inducción es eficaz en términos de la SLP a los cuatro años y de la SG.

Aunque todavía no se definió la estrategia terapéutica óptima para los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria, el tratamiento de rescate con rituximab se asoció con RG de 80% a los tres años y con supervivencia libre de enfermedad a los 3 años de 40% a 50%. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda varias combinaciones de antineoplásicos y el agregado opcional de rituximab en los enfermos con LDGCB en recidiva.

Otros linfomas

El rituximab es eficaz en otras neoplasias hematológicas CD20+, tales como linfoma linfoblástico agudo, linfoma de Burkitt y LCM. También es útil para el tratamiento de los trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante, en la macroglobulinemia de Waldenström y en ciertos subtipos de enfermedad de Hodgkin CD20+. En los linfomas de la zona marginal, el rituximab sería superior a la esplenectomía.

Rituximab en enfermedades hematológicas no malignas. Conclusiones

El rituximab es eficaz en la púrpura trombocitopénica idiopática o autoinmunitaria, como tratamiento de primera línea o en la enfermedad en recidiva, en la anemia hemolítica autoinmune y en la púrpura trombocitopénica trombótica refractaria al tratamiento convencional.

El rituximab ha mejorado la evolución de numerosas enfermedades hematológicas malignas y es útil en diversos trastornos hematológicos no malignos; los estudios futuros y actualmente en marcha serán de gran ayuda para conocer con precisión el riesgo de resistencia adquirida al fármaco y los mecanismos involucrados en ella, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Hematología