Utilidad del Sildenafil en el Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar Crónica Secundaria a Tromboembolismo

• AUTOR: Reichenberger F, Voswinckel R, Seeger W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Long-Term Treatment with Sildenafil in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension
• CITA: European Respiratory Journal 30(5):922-927, Nov 2007
• MICRO: La hipertensión pulmonar crónica secundaria a tromboembolia presenta una alta morbimortalidad. En este estudio se demostró que el sildenafil es eficaz para reducir las presiones pulmonares y mejorar clínicamente a los pacientes con esta enfermedad.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HTP) crónica por tromboembolismo (TE) es una secuela infrecuente del TE pulmonar agudo que afecta a un 4% de los pacientes. En su evolución puede provocar insuficiencia del ventrículo derecho y la muerte. En muchos casos, el tratamiento de elección es la trombectomía pulmonar, en particular si están afectadas las ramas principales de la arteria pulmonar. Cuando la obstrucción trombótica afecta las ramas periféricas de la vasculatura pulmonar suele indicarse el tratamiento farmacológico, que incluye vasodilatadores pulmonares y anticoagulación. Sin embargo, sólo un estudio incluyó pacientes con HTP de origen tromboembólico.

En el presente trabajo, la respuesta al iloprost por vía inhalatoria no fue distinta entre las etiologías, incluida la HTP por TE. Hasta el momento no se cuenta con información acerca de la utilización de sildenafil en estos pacientes. El fármaco se utiliza con éxito en la HTP de otras etiologías, pero no se han informado estudios clínicos sobre su empleo en pacientes en los que es secundaria a TE pulmonar.

Los autores evaluaron los efectos clínicos y hemodinámicos a largo plazo del sildenafil en la HTP crónica secundaria a tromboembolia.

Pacientes y métodos

Este estudio se realizó en un centro especializado en enfermedades pulmonares. Los pacientes incluidos tenían diagnóstico de HTP, secundaria a TE de pulmón, detectada por tomografía computarizada y angiografía pulmonar. Fueron excluidos aquellos que presentaban una obstrucción en la que podía efectuarse corrección quirúrgica. Para ser elegibles, los pacientes debían presentar presión pulmonar media (PPM) superior a 25 mm Hg, presión de enclavamiento menor de 15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar (RVP) mayor de 240 dinas/s/cm⁵. Además, debían presentar una capacidad de ejercicio en estadio II a IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y tener una marcada limitación para la actividad física expresada por una capacidad de ejercicio menor de 450 m en la prueba de la caminata de 6 minutos. Estos criterios debían estar presentes a pesar de recibir anticoagulación por un mínimo de 6 meses y diuréticos y oxigenoterapia, cuando alguno de los pacientes tuviera esta indicación. No debían recibir betabloqueantes, fármacos donantes de óxido nítrico, antagonistas de la endotelina o prostaciclínicos por vía intravenosa o inhalatoria en el momento de la inclusión.

Todos los pacientes fueron tratados con sildenafil en dosis de 50 mg 3 veces por día y seguidos clínicamente a los 3 y 12 meses, cuando se realizó una evaluación de sus síntomas y la prueba de la caminata de 6 minutos. A todos se les efectuó una nueva evaluación hemodinámica a los 3 meses de iniciado el tratamiento farmacológico.

En un subgrupo de pacientes se realizó cateterismo pulmonar en el momento de iniciar el tratamiento con sildenafil. Estos pacientes recibieron una dosis de 50 mg de sildenafil y se realizaron las mediciones hemodinámicas luego de 45 minutos.

Resultados

Se incluyeron 104 pacientes con HTP secundaria a TE, de los cuales 45 eran varones. La media de edad de la población fue de 62 años. Al inicio, 8 pacientes se encontraban en clase funcional (CF) II, 70 en CF III y 20 en CF IV (media 3.1 ± 0.05). La evaluación clínica a los 3 meses mostró que 11 pacientes se encontraban en CF II, 83 en CF I-II y 10 en CF IV (media 3.0 ± 0.04, p = 0.01 en comparación con la evaluación basal). A los 12 meses, la distribución fue de 12 pacientes en CF II, 83 en CF III y 7 pacientes en CF IV (media 2.9 ± 0.04, p < 0.001 en comparación con la evaluación basal).

La distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 minutos fue de 310 ± 11 m al inicio del estudio. A los 3 meses, se incrementó a 361 ± 15 m (p = 0.0001). A los 12 meses, fue de 366 ± 18 m (p = 0.0005).

Con respecto a la evaluación hemodinámica, al inicio del estudio la PPM fue de 47 ± 1 mm Hg, la presión de enclavamiento de 8 ± 1 mm Hg, la RVP de 863 ± 38 dinas/s/cm⁵ y el índice cardíaco de 2.1 ± 0.1 l/min/m². Luego de 3 meses de tratamiento con sildenafil, la PPM fue de 46 ± 2 mm Hg (p = 0.1 con respecto al basal), la RVP de 759 ± 62 dinas/s/ cm⁵ (p = 0.0002) y el índice cardíaco de 2.4 ± 0.1 l/min/ m² (p = 0.006).

Luego de 12 meses de tratamiento con sildenafil, se perdió el seguimiento de 2 pacientes. Siete sujetos requirieron tratamiento adicional con iloprost inhalatorio debido a la evolución desfavorable. Ningún paciente murió durante el estudio.

En un subgrupo (n = 67) se realizó cateterismo derecho al inicio del estudio para evaluar los efectos agudos del sildenafil. La reducción media de la PPM fue de 27% luego de la administración de la medicación. Los pacientes fueron divididos según presentaran alta (definida como una reducción mayor del 27%) o baja respuesta (establecida como una disminución menor del 27%). Luego de 3 meses de seguimiento se detectó mejoría de las variables hemodinámicas en ambos grupos, aunque ésta fue levemente mayor en los pacientes con alta respuesta inicial. La distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 minutos se incrementó de 310 ± 18 m a 358 ± 26 m (p = 0.005) en el grupo de alta respuesta y de 301 ± 21 m a 379 ± 26 m (p = 0.02) en el de baja respuesta. A los 12 meses, la distancia recorrida fue de 386 ± 24 m (p = 0.002 con respecto al basal) en el grupo de alta respuesta y de 379 ± 41 m (p = 0.07) en el de baja respuesta.

No se registraron efectos adversos graves durante los 12 meses de tratamiento con sildenafil. Los efectos adversos menores incluyeron rubor facial transitorio en 8 casos, palpitaciones en 10 casos, reflujo gastroesofágico en 24, epistaxis en 8 y dolor lumbar en 12. Ningún paciente abandonó la medicación por efectos adversos o falta de adhesión al tratamiento.

Discusión

El presente estudio, abierto, no aleatorizado, realizado en un solo centro y en pacientes con HTP crónica secundaria a TE, evaluó los efectos clínicos y hemodinámicos de la utilización de sildenafil a largo plazo. Los autores destacan la buena tolerabilidad del fármaco y que no se produjeron muertes durante el transcurso del estudio a pesar de la gravedad de los pacientes.

Los estudios clínicos farmacológicos en HTP han excluido sistemáticamente a los pacientes de etiología tromboembólica. Este estudio incluyó a esta población y demostró una mejoría significativa luego de 12 meses de tratamiento con sildenafil en los síntomas evaluados por la escala de la OMS y en la distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 minutos. Además, luego de 3 meses de tratamiento, se observaron mejorías significativas en las variables hemodinámicas, en especial en la RVP.

En el presente estudio se utilizó una dosis de sildenafil de 50 mg 3 veces por día a partir de experiencias previas. Sin embargo, la dosis actual recomendada para el tratamiento de la HTP de otras etiologías es de 20 mg 3 veces por día. A pesar de la alta dosis utilizada, no se observaron efectos adversos graves y ningún paciente suspendió el tratamiento durante el estudio.

Loa pacientes con HTP secundaria a TE suelen ser considerados portadores de cambios vasculares fijos. No obstante, en muchos casos, la respuesta vasoactiva al sildenafil fue significativa. Los autores señalan que es probable la existencia de cambios dinámicos en la vasculatura no obstruida y destacan que 13 pacientes (de 67) mostraron una disminución de la PPM de entre 10 y 40 mm Hg, lo cual los coloca en una categoría de respuesta alta, de acuerdo con las evaluaciones hemodinámicas realizables en pacientes con HTP de otra etiología.

El estudio incluyó un subgrupo de pacientes sometidos a la medición de la respuesta aguda luego de la primera dosis del sildenafil. No se encontraron asociaciones clínicamente significativas entre esa respuesta y los cambios en la evolución a largo plazo, ya sea a 3 o a 12 meses.

Por último, entre las limitaciones del estudio se encuentran el diseño no controlado y su realización en un único centro.

En conclusión, el empleo de sildenafil en el tratamiento de la HTP crónica secundaria a TE, que no puede corregirse quirúrgicamente, se asocia con mejorías clínicas y hemodinámicas a largo plazo. Estos resultados impulsan la realización de un estudio aleatorizado y multicéntrico en esta población para confirmar la utilidad del fármaco en este grupo poblacional.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología