Utilidad Potencial de la Memantina en Pacientes con Enfermedades Psiquiátricas Diferentes de la Demencia

• TITULO : Utilidad Potencial de la Memantina en Pacientes con Enfermedades Psiquiátricas Diferentes de la Demencia
• AUTOR : Sani G, Serra G, Girardi P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Role of Memantine in the Treatment of Psychiatric Disorders other than the Dementias: A Review of Current Preclinical and Clinical Evidence
• CITA : CNS Drugs 26(8):663-690, Ago 2012

 

Introducción y objetivos

El sistema glutamatérgico parece estar implicado en la fisiopatología de diferentes enfermedades psiquiátricas y, por lo tanto, la evaluación de la utilidad de las drogas que actúen sobre este sistema en pacientes con trastornos psiquiátricos es creciente. Entre estas drogas se incluye la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), serotoninérgicos 5-HT₃ y nicotínicos alfa7 y alfa4beta2. Además, la memantina estimula los receptores dopaminérgicos D₂ en forma indirecta. Debe considerarse que el efecto de la memantina sobre los receptores serotoninérgicos y nicotínicos tiene lugar en concentraciones supraterapéuticas. El bloqueo NMDA generado por la memantina depende del voltaje y evitaría la neurotoxicidad generada por el glutamato. La inhibición 5-HT₃ parece disminuir los efectos adversos del glutamato y mejoraría los síntomas depresivos, en tanto que el efecto colinérgico actuaría sobre la memoria. La memantina tiene un efecto favorable sobre el funcionamiento cognitivo potencialmente beneficioso en presencia de trastornos del estado de ánimo y trastornos psicóticos no afectivos. Una ventaja de la memantina es su perfil favorable de tolerabilidad en comparación con otras drogas glutamatérgicas.

Los autores del presente estudio realizaron una búsqueda en la base de datos PubMed con el fin de evaluar la información disponible sobre el empleo de memantina en presencia de trastornos psiquiátricos diferentes de la demencia. Se incluyeron estudios clínicos y preclínicos.

 

Características de la memantina

El mecanismo de acción de la memantina incluye el antagonismo no competitivo de los receptores NMDA. Su baja afinidad por los receptores y su actividad dependiente de voltaje y uso generan un perfil favorable de seguridad. Además, la memantina bloquea en forma selectiva la actividad glutamatérgica extrasináptica y preserva la función sináptica normal, lo cual impide la excitotoxicidad. La memantina parece más eficaz en presencia de trastornos neurodegenerativos moderados o graves en comparación con lo observado en pacientes con cuadros más leves.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de la memantina es favorable. En general, sus efectos adversos son leves a moderados. Los cuadros más frecuentes incluyen los mareos, la constipación, las cefaleas, la hipertensión y la somnolencia. La droga se encuentra disponible en comprimidos de liberación inmediata de 5 mg y 10 mg, en cápsulas de liberación prolongada de 7 mg, 14 mg, 21 mg y 28 mg y en solución oral. En general, la dosis inicial en pacientes con demencia es de 5 mg y se aumenta hasta llegar a 20 mg. La memantina tiene una cinética lineal y una vida media de 60 a 80 horas. Aproximadamente el 48% de la droga se excreta sin modificaciones, en tanto que el resto es metabolizado e inactivado. La excreción es principalmente por vía renal, por lo cual los pacientes con insuficiencia renal grave deberían recibir dosis más bajas.

 

Empleo de memantina en presencia de enfermedades psiquiátricas diferentes de la enfermedad de Alzheimer

Trastorno bipolar

La dopamina parece cumplir un papel importante respecto de la fisiopatología del trastorno bipolar (TBP). Según la información disponible, el tratamiento antidepresivo induce supersensibilidad conductual mediante la estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos D₂. Este efecto puede generar viraje maníaco y ciclado rápido en pacientes bipolares. La eficacia de los estabilizadores del estado de ánimo para prevenir el viraje inducido por los antidepresivos sería limitada. Los receptores NMDA intervienen en el proceso de sensibilización mencionado. Según la información disponible, el bloqueo no competitivo de los receptores NMDA resultaría en un efecto antimaníaco y estabilizador del estado de ánimo, lo cual indica la utilidad potencial de la memantina como agente estabilizador del estado de ánimo y antimaníaco en pacientes bipolares resistentes al tratamiento. La información preclínica disponible permite indicar que el bloqueo NMDA generado por la memantina previene el aumento y la disminución de los receptores dopaminérgicos D₂ y, en consecuencia, la manía y la depresión, respectivamente. Además, la droga tiene un efecto neuroprotector que disminuiría la posibilidad de depresión al inhibir la toxicidad glutamatérgica observada durante la manía. Los resultados de los estudios clínicos sobre la utilidad de la memantina en caso de bipolaridad son promisorios. Por ejemplo, se informó que la administración de memantina en pacientes con TBP se asocia con respuesta terapéutica, valorada mediante la Young Mania Rating Scale. La droga también podría ser útil en pacientes con resistencia al tratamiento en combinación con otros agentes. Además, la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento fueron adecuadas. Es decir, el agregado de memantina tuvo un efecto antimaníaco y estabilizador del estado de ánimo en pacientes con TBP resistente al tratamiento. La droga también sería útil para prevenir la afectación anímica en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar estos hallazgos.

Depresión mayor

El sistema glutamatérgico estaría involucrado en la fisiopatología de la depresión. De hecho, se observó un aumento de los niveles de glutamato en caso de trastorno depresivo mayor (TDM) combinado con alteraciones de los receptores NMDA. Los resultados de los estudios clínicos sobre la eficacia de los antagonistas NMDA en caso de depresión son heterogéneos. En cuanto a la memantina, la información obtenida en estudios preclínicos resulta promisoria, pero los datos disponibles sobre su utilidad en pacientes con depresión unipolar no son concluyentes o son heterogéneos. Puede sugerirse que la utilidad de la monoterapia con memantina en pacientes con TDM es cuestionable. Es necesario contar con estudios adicionales sobre la eficacia y la seguridad del agregado de memantina al esquema terapéutico que reciben los pacientes con depresión.

Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

La desregulación glutamatérgica y la hipofunción del receptor NMDA se vincularon con la esquizofrenia en diferentes estudios, lo cual suscitó el interés por el empleo de antagonistas NMDA como moduladores de los síntomas psicóticos y cognitivos. Las disfunciones cognitivas son características centrales de la esquizofrenia y otras psicosis. De acuerdo con la información disponible, la memantina puede ser de utilidad en caso de esquizofrenia, ya que esta enfermedad se asocia con un proceso neurodegenerativo y la droga tiene un efecto neuroprotector. Además, la utilidad de la droga para mejorar el funcionamiento cognitivo en caso de enfermedad de Alzheimer también podría tener lugar en presencia de esquizofrenia. Este beneficio sería especialmente notorio ante la afectación de las funciones ejecutivas, dado que se vinculan con la disfunción del receptor NMDA.

Los datos obtenidos en estudios abiertos efectuados en una cantidad limitada de pacientes y los informes de casos permiten indicar la utilidad potencial de la memantina como complemento del tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Esta utilidad sería especialmente notoria en pacientes con sintomatología cognitiva y negativa prominente. No obstante, no puede concluirse que la memantina es una droga útil en pacientes esquizofrénicos, ya que la información disponible al respecto es limitada. En consecuencia, es necesario contar con estudios adicionales controlados y aleatorizados que permitan obtener conclusiones definitivas al respecto.

Catatonia

La catatonia es un síndrome neuropsiquiátrico observado en caso de esquizofrenia, TBP, TDM y otras enfermedades. Se caracteriza por un trastorno del movimiento que incluye inmovilidad, mutismo y rechazo del alimento, lo cual resulta en una descompensación rápida. Por lo tanto, el tratamiento debe ser eficaz. Existiría una asociación entre la catatonia y la hiperactividad de los receptores NMDA. Según la información disponible, la memantina puede ser de utilidad en pacientes con catatonia resistente a la benzodiazepinas y a la terapia electroconvulsiva, aunque no se cuenta con datos concluyentes al respecto.

Trastornos de ansiedad

El tratamiento con memantina se evaluó en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y trastorno por estrés postraumático (TEPT). La respuesta observada en caso de TAG no fue satisfactoria, aunque no se cuenta con información suficiente al respecto. En pacientes con TOC, la memantina podría desempeñar un papel terapéutico al ser administrada en combinación con otras drogas como la clomipramina, la sulpirida y el citalopram. Los beneficios de la droga también se observaron en pacientes con TOC resistente a múltiples tratamientos en dosis de 5 mg/día, en tanto que la administración de dosis mayores se asoció con la aparición de disforia. La eficacia de la memantina también pudo apreciarse en caso de TOC pediátrico y TOC grave. Finalmente, en modelos de trauma efectuados en animales de experimentación se sugirió que la actividad glutamatérgica excesiva contribuye con la sintomatología. Según lo informado, la administración de memantina en pacientes con síntomas de TEPT puede asociarse con la mejoría del funcionamiento cognitivo, de la respuesta a la psicoterapia, de la hiperactivación y de la evitación. Puede sugerirse que la memantina tiene utilidad potencial como complemento del tratamiento de los pacientes con TOC y TEPT, en tanto que no brindaría beneficios notorios en caso de TAG. Es necesario contar con estudios sobre su empleo en pacientes con trastorno de ansiedad, fobia social o fobia específica.

Trastornos del control de los impulsos

La administración de memantina se estudió en pacientes con juego patológico, enfermedad asociada con la afectación de la función de la corteza ventromedial y de otras regiones corticales y de áreas del sistema límbico involucradas en los procesos de recompensa. Estas regiones tienen un nivel significativo de inervación dopaminérgica y glutamatérgica. De acuerdo con lo informado en un estudio, la administración de memantina en pacientes con juego patológico disminuye el impulso por el juego y mejora la flexibilidad cognitiva. Esto permite sugerir que la memantina puede mejorar tanto el juego patológico como el déficit cognitivo asociado con aquél.

Trastornos de la alimentación

El sistema glutamatérgico está involucrado en la alimentación y las conductas relacionadas con ésta. En animales de experimentación se halló que la memantina aumenta el consumo de alimentos y que este efecto persiste luego de interrumpir el tratamiento. Según lo observado en estudios clínicos, la memantina es un agente potencialmente útil en pacientes con trastornos de la conducta alimentaria como la anorexia y el trastorno compulsivo de la alimentación, aunque hasta el momento no es posible recomendar su empleo.

Trastornos por consumo de sustancias

Los niveles de glutamato tendrían un papel fisiopatológico en pacientes con abuso de sustancias como el alcohol, la cocaína y los opiáceos. De hecho, las vías glutamatérgicas integran el sistema cerebral de regulación de la conducta vinculada con el abuso y la dependencia de sustancias. En pacientes con trastornos por consumo de alcohol se halló que la administración de memantina en dosis elevadas disminuye las ansias de consumo y aumenta los efectos disociativos del alcohol. En animales de experimentación se halló que la administración de memantina aumentó los efectos cardiovasculares de la cocaína pero no modificó la conducta vinculada con el consumo. En pacientes con dependencia de opioides, el tratamiento con dosis altas de memantina disminuyó los síntomas de abstinencia provocados por la naloxona pero generó sedación y euforia. Lo antedicho permite indicar que la memantina puede ser potencialmente útil en presencia de trastornos por consumo de sustancias. No obstante, de acuerdo con la información obtenida en estudios clínicos, la memantina no debería indicarse para el tratamiento de los pacientes con abuso o dependencia de sustancias ya que su administración sólo se asoció con beneficios leves sobre las ansias de consumo.

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

La fisiopatología del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se vincularía con hipoglutamatergia prefrontal e hipofunción de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por los receptores NMDA. Los estudios preclínicos sobre el empleo de antagonistas no competitivos de los receptores NMDA en modelos de TDAH no arrojaron resultados concluyentes. En un estudio efectuado en niños con TDAH tratados con memantina durante 8 semanas se observó una mejoría del resultado de la ADHD Rating Scale-IV (ADHD-IV), entre otros parámetros. El tratamiento se asoció con un nivel adecuado de tolerabilidad y la mayoría de los efectos adversos generados por aquél tuvieron lugar durante la primera semana de administración y fueron leves. Los resultados del estudio indicaron la utilidad potencial de la memantina en caso de TDAH, aunque es necesario contar con estudios adicionales que permitan obtener conclusiones definitivas al respecto.

 

Conclusión

La memantina es una droga potencialmente útil para el tratamiento de los pacientes con trastornos psiquiátricos diferentes de la demencia. En caso de TBP, los beneficios de la droga serían especialmente notorios ante la resistencia a otros tratamientos. No se cuenta con estudios clínicos concluyentes sobre su empleo en presencia de depresión, en tanto que en caso de esquizofrenia y otras psicosis se observaron efectos favorables que no fueron corroborados mediante estudios adecuados. La administración de memantina en pacientes catatónicos podría ser de utilidad ante la falta de respuesta a otros agentes. Los efectos de la droga difirieron según el trastorno de ansiedad considerado y fueron promisorios en presencia de TOC y TEPT. En cambio, no se hallaron resultados favorables en pacientes con TAG. En caso de abuso de drogas y alcohol, el único beneficio de la memantina fue la disminución de las ansias de consumo. En pacientes con trastornos como la anorexia y el trastorno compulsivo de la alimentación, la administración de memantina fue beneficiosa. Por último, los datos obtenidos en caso de TDAH son escasos pero positivos. Los autores concluyen que la desregulación de la transmisión mediada por los receptores NMDA tiene lugar en diferentes trastornos psiquiátricos, lo cual indica la utilidad potencial de la memantina. Es necesario contar con estudios apropiados que permitan obtener resultados concluyentes al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría