Utilidad Potencial de las Drogas Neuroprotectoras en Presencia de Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Utilidad Potencial de las Drogas Neuroprotectoras en Presencia de Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Pandya R, Zhu H, Wang X
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Neuroprotective Agents for Amyotrophic Lateral Sclerosis
• CITA : Cellular and molecular life sciences 70(24): 4729-4745, Dic 2013
• MICRO : Es importante comprender la etiología de la esclerosis lateral amiotrófica y contar con drogas neuroprotectoras nuevas que retrasen el inicio y la progresión y disminuyan la carga generada por la enfermedad.

Introducción y objetivos

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad crónica, neurodegenerativa y, en la mayoría de los casos, esporádica. El cuadro se caracteriza por debilidad muscular provocada por la degeneración de las motoneuronas ubicadas en la corteza cerebral, las vías corticoespinales, el tallo cerebral y la médula espinal. No obstante, también se observó el daño de otros tipos de células como la microglía, los astrocitos y los oligodendrocitos.

En la actualidad, la única droga aprobada para el tratamiento de los pacientes con ELA es el riluzol. Este agente neuroprotector actúa mediante un mecanismo antiexcitatorio y sólo prolonga la vida de los pacientes unos pocos meses. En consecuencia, se espera que el empleo de otras drogas neuroprotectoras resulte de mayor utilidad.

La presente revisión se llevó a cabo para evaluar los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la ELA con el objetivo de identificar drogas neuroprotectoras de utilidad para los pacientes que sufren esta enfermedad.

Resultados

Degradación proteica

Las mutaciones del gen que codifica para la superóxido dismutasa 1 (SOD1) se observan en aproximadamente el 20% de los casos de ELA familiar. Otros genes implicados en la enfermedad incluyen ubiquilina 2, TDP-43, FUS/TLS, TAF-15 y C9ORF72. Las vías de agregación y degradación proteica tendrían un papel destacado en la fisiopatología de la ELA. En general, las inclusiones citoplasmáticas observadas en pacientes con ELA son positivas para ubiquitina. En coincidencia, la ELA se asoció con la alteración del sistema de ubiquitinas y proteasomas a nivel de las motoneuronas y los astrocitos. Asimismo, la mutación del gen de la ubiquilina 2, proteína que modula la degradación de las proteínas marcadas con ubiquitina, se asoció con la aparición de ELA ligada al cromosoma X. El mantenimiento de la autofagia es fundamental para el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC). Si bien se informó una asociación entre la autofagia y la ELA, no queda claro el papel de la deleción de los genes atg5 o atg7 en la fisiopatología de la ELA.

En la actualidad existen diferentes compuestos químicos que pueden disminuir el nivel de SOD1 en modelos de ELA. Por ejemplo, el arimoclomol, un amplificador de la expresión de las proteínas de choque térmico, retrasa la progresión de la enfermedad en animales de experimentación. Esta droga actuaria sobre la agregación proteica, el sistema de ubiquitinas y proteasomas y la autofagia. Además, los resultados de los estudios clínicos disponibles hasta el momento indican que el arimoclomol tiene un perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad.

El edaravone es un antioxidante que disminuye los niveles de radicales libres y la progresión de la ELA. Otras drogas de interés para el tratamiento de los pacientes con ELA incluyen la pirimetamina y el litio. Ambas reducen la actividad de la SOD1, entre otros efectos. De hecho, se informó que el litio retrasa el inicio y la duración de la ELA y disminuye la astrogliosis reactiva. No obstante, la información disponible sobre el uso de litio en pacientes con ELA es heterogénea.

Excitotoxicidad

Las motoneuronas son especialmente vulnerables ante la excitotoxicidad. Es sabido que la excitotoxicidad inducida por el glutamato es un mecanismo patogénico implicado en la ELA. Además, las proteínas mSOD1 aumentan la sensibilidad de los receptores AMPA a la estimulación glutamatérgica. En coincidencia, los astrocitos que expresan la proteína mSOD1 son vulnerables a la excitotoxicidad mediada por el glutamato.

El riluzol protege las motoneuronas de la excitotoxicidad glutamatérgica, entre otros mecanismos de acción. La ceftriaxona es otra droga que previene la neurotoxicidad mediada por el glutamato y puede ser beneficiosa en pacientes con ELA, en tanto que el talampanel es un antagonista de los receptores AMPA que disminuye los niveles neuronales de calcio al administrarse antes del inicio de los síntomas.

La memantina bloquea los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y disminuye la excitotoxicidad. Si bien su administración prolongó la supervivencia en modelos realizados en animales de experimentación, no se asoció con una reversión del deterioro motor. Por último, el ácido valproico también protege ante la excitotoxicidad mediada por el glutamato. Su combinación con litio fue útil para retrasar el inicio de la enfermedad, disminuir el déficit neurológico y prolongar la supervivencia de los ratones con ELA.

Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias están implicadas en la fisiopatología de la ELA al acumular proteínas mSOD1 con efecto tóxico. En consecuencia, se investiga el uso de drogas neuroprotectoras que actúen sobre las mitocondrias como el dexpramipexol. Este fármaco incrementa la producción de ATP, disminuye la síntesis de especies reactivas del oxígeno e inhibe la apoptosis. Debido a su acción neuroprotectora, es una droga candidata para el tratamiento de los pacientes con ELA, aunque los estudios clínicos disponibles hasta el momento no indicaron beneficios.

El olesoxime también tiene un efecto neuroprotector en animales de experimentación al actuar sobre el poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) y es una droga candidata para los pacientes con ELA. La creatina previene la disfunción bioenergética y mitocondrial y resulta beneficiosa en modelos de ELA realizados con animales de experimentación. La inducción del mPTP favorece la liberación de proteínas mitocondriales que favorecen la muerte celular. En consecuencia, la inhibición del mPTP podría ser neuroprotectora. Este efecto es provocado por la nortriptilina, cuya administración resultó favorable en modelos de ELA realizados con animales de experimentación.

Apoptosis

La apoptosis, en especial la vía apoptótica mitocondrial, se encontraría implicada en la ELA. La melatonina es antioxidante, disminuye el nivel de radicales libres y tiene acción antiapoptótica. Su administración se asoció con un retraso del inicio de la ELA y con un aumento de la longevidad en animales de experimentación. La eritropoyetina (EPO) inhibe los cambios neuronales apoptóticos y sus niveles se encontraron disminuidos en animales de experimentación con ELA. Otra droga de interés en este aspecto es la minociclina, un antibiótico con acción antiapoptótica que aumentó la fuerza muscular y la longevidad en modelos de ELA. Su combinación con la creatina brindó un efecto neuroprotector adicional.

Daño oxidativo

Existen diferentes drogas neuroprotectoras antioxidantes evaluadas para el tratamiento de los pacientes con ELA mediante estudios realizados con animales de experimentación. Por ejemplo, la proteína manganeso porfirina es antioxidante y disminuye el nivel de radicales libres. Su empleo aumentó la supervivencia y la arquitectura de las motoneuronas en modelos de ELA. La rasagilina también mejoró el desempeño motor y la supervivencia en modelos realizados en animales de experimentación al ser administrada sola o en combinación con el riluzol. Finalmente, los metales pueden ser citotóxicos para las motoneuronas. En coincidencia, los quelantes de metales como el DP-109 y el DP-460 aumentan la supervivencia y mejoran el desempeño motor en modelos de ELA, entre otros efectos beneficiosos.

Inflamación

Los mecanismos inflamatorios están implicados en la fisiopatología de la ELA. De acuerdo con lo observado en modelos de ELA realizados con animales de experimentación, el antiinflamatorio celecoxib retrasa el inicio de los síntomas y prolonga la supervivencia. La talidomida inhibe la síntesis de factor de crecimiento tumoral alfa (TNF-alfa) y su administración se asoció con un aumento significativo de la supervivencia y con una mejoría del desempeño motor en caso de ELA, además de brindar neuroprotección y disminuir la pérdida neuronal. Los cannabinoides también tienen efectos antiinflamatorios al actuar sobre los receptores CB1 y CB2. Según los datos disponibles, estas drogas disminuyen la progresión de la ELA. En consecuencia, podría ser de utilidad en pacientes que sufren la enfermedad.

Discusión

Si bien existen numerosos estudios que indican los beneficios de diferentes drogas en caso de ELA, los datos obtenidos en animales de experimentación no pueden trasladarse a la práctica clínica. Es importante contar con modelos de utilidad para predecir los efectos de las drogas en pacientes con ELA. Esto requiere el diseño de estudios con características metodológicas apropiadas que incluyan una evaluación minuciosa de la dosis y la duración ideal de los tratamientos, una cantidad apropiada de casos y parámetros de evaluación útiles para la práctica clínica.

Es sabido que los mecanismos patogénicos implicados en la neurobiología de la ELA son numerosos. En consecuencia, no queda claro qué proceso predominará en un determinado paciente. Las drogas candidatas disponibles hasta el momento tienen efectos sintomáticos pero no modifican la supervivencia en forma significativa. Por este motivo, es útil contar con drogas neuroprotectoras con mecanismos de acción múltiples como la melatonina y los cannabinoides. De todas formas, es probable que el tratamiento óptimo de los pacientes con ELA requiera la administración de más de un fármaco. Se espera que la realización de estudios adicionales contribuya al descubrimiento de drogas efectivas para el tratamiento de los pacientes con ELA.

Conclusión

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa crónica cuya fisiopatología involucraría diferentes mecanismos como la excitotoxicidad mediada por el glutamato, la disfunción de las vías de degradación proteica, la apoptosis, la inflamación y el estrés oxidativo. En consecuencia, es importante comprender la etiología subyacente y contar con drogas neuroprotectoras nuevas que retrasen el inicio y la progresión y disminuyan la carga generada por la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología