Utilidad Terapéutica Potencial de la Vitamina D en Presencia de Esclerosis Lateral Amiotrófica

• AUTOR : Gianforcaro A, Hamadeh M
• TITULO ORIGINAL : Vitamin D as a Potential Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 20(2):101-111, Feb 2014
• MICRO : La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que genera parálisis motora y tiene un pronóstico desfavorable. La vitamina D podría actuar en forma terapéutica sobre la fisiopatogenia de la esclerosis lateral amiotrófica, aunque es necesario contar con estudios adicionales que confirmen dicha hipótesis.

Introducción y objetivos

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta la corteza motora, el tronco cerebral y la médula espinal. La destrucción de las neuronas motoras genera parálisis. En la actualidad, se conocen diferentes mutaciones genéticas que provocan ELA. La más estudiada es la vinculada con el gen que codifica la superóxido dismutasa (SOD). En la mayoría de los pacientes, el déficit neurológico es progresivo y culmina con el fallecimiento luego de un período de 3 a 5 años. El único fármaco disponible para el tratamiento de los pacientes con ELA es el riluzol, un agente antiglutamatérgico que prolonga la supervivencia unos 2 a 3 meses.

La fisiopatología de la ELA tiene características en común con la fisiopatología de otras enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la artritis reumatoide. Dichas características incluyen el estrés oxidativo, la inflamación, la neurodegeneración, la desregulación mitocondrial y la apoptosis. De acuerdo con la información disponible, la vitamina D podría mejorar dichos procesos y el cuadro clínico de los pacientes con ELA. En consecuencia, la vitamina D constituye un agente potencialmente útil para el tratamiento de estos pacientes.

En el presente estudio, se evaluó la información obtenida en estudios clínicos y preclínicos acerca del efecto de la vitamina D sobre la fisiopatología de la ELA.

Relación entre la vitamina D y la fisiopatología de la ELA

Hallazgos obtenidos en estudios clínicos

La neuroinflamación es un evento que tiene lugar en presencia de ELA en el cual participa el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, una citoquina inflamatoria que favorece la apoptosis y la activación microglial con la consiguiente generación de estrés oxidativo. La interleuquina (IL) 1 beta también participa del daño inflamatorio observado en pacientes con ELA, ya que estimula la síntesis de enzimas apoptóticas y la destrucción de proteínas celulares. Ambas citoquinas activan las metaloproteasas de la matriz (MPM), unas enzimas que pueden degradar todos los componentes de la matriz extracelular que participan en la fisiopatogenia de la ELA y otras enfermedades neurológicas.

Según los resultados obtenidos en un estudio realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, la administración de vitamina D aumentó la expresión de citoquinas antiinflamatorias, como la IL 10, y se asoció con la ausencia de modificación del nivel de TNF alfa. Otros autores informaron que la administración de vitamina D a pacientes con fibrosis quística se vinculó con una disminución de la expresión de TNF alfa del 50% en comparación con la administración de placebo. En individuos sanos se encontró una asociación entre los niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) y el aumento del riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. También, se informaron beneficios ante la administración de un análogo de la vitamina D a pacientes con artritis reumatoide. Lo antedicho permite sugerir que la vitamina D puede disminuir la neuroinflamación y el estrés oxidativo en pacientes con ELA.

La amiotrofia característica de la ELA se vincula con la desnervación y la atrofia de las fibras musculares debido a la degeneración de las motoneuronas. Estos pacientes presentan una afectación de los tractos corticoespinales ventrales y laterales, que son reemplazados por gliosis. El receptor nuclear de la vitamina D (VDR) participa en la regulación de diferentes genes y se expresa en el tejido muscular. Los resultados de diferentes estudios permiten indicar una asociación entre el nivel mayor de 25(OH)D y el funcionamiento muscular. Asimismo, en ancianos se observó una relación de tipo dosis-respuesta entre dicho nivel y la capacidad para deambular. El nivel de vitamina D también influiría sobre el riesgo de caídas y la función musculoesquelética en ancianos. Finalmente, se informó una asociación entre la disminución de los niveles de vitamina D y el pronóstico desfavorable de los pacientes con ELA.

El exceso de glutamato es un componente fisiopatológico importante vinculado con la ELA, que genera la activación prolongada de los receptores postsinápticos, el ingreso de un nivel excesivo de sodio y calcio a la célula y la síntesis de radicales libres. El exceso de calcio afecta especialmente a las motoneuronas. Además, puede favorecer la síntesis de radicales libres en la mitocondria, así como la degeneración mitocondrial y la liberación de factores proapoptóticos.

De acuerdo con los resultados de estudios post mortem, los VDR se expresan en forma elevada en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, en tanto que la expresión en el área CA3 es inferior. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, se observó una disminución del nivel de ARN mensajero del VDR en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo y en las células piramidales. También, se informó que las mujeres que reciben un nivel elevado de vitamina D tienen un riesgo menor de padecer la enfermedad de Alzheimer en comparación con las mujeres que consumen niveles bajos de la vitamina.

Tanto en presencia de ELA como en el caso de la enfermedad de Parkinson, tiene lugar un proceso neuroinflamatorio con activación de la microglía y aumento de la liberación de citoquinas proinflamatorias y radicales libres. La información obtenida en un estudio clínico indicó beneficios ante la administración de vitamina D a un paciente con enfermedad de Parkinson. Dicha mejoría tuvo lugar en términos de disminución de la rigidez, de la aquinesia y de la necesidad de tratamiento con múltiples fármacos. Además, en estudios epidemiológicos se sugirió una asociación entre la enfermedad de Parkinson y la disminución del nivel de vitamina D. En pacientes con enfermedad de Parkinson, se informó una asociación inversa entre el nivel de vitamina D y el resultado de la Unified Parkinson Disease Rating Scale III. Por último, existiría una relación entre los polimorfismos genéticos del VDR y el riesgo y la edad de inicio de la EP.

Hallazgos obtenidos en animales de experimentación

Los resultados de un estudio efectuado en ratas mostraron que la administración de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D) se asocia con una disminución de la expresión de IL 1 beta y con un aumento de la expresión de IL 10. Otros autores elaboraron un modelo de artritis reumatoide en ratas y encontraron que la administración de 1,25(OH)2D previene la enfermedad o su progresión. Asimismo, en ratones con déficit de VDR se observó un aumento de los niveles séricos de TNF alfa y de los signos de artritis degenerativa.

La ELA se asocia con un aumento de la producción de óxido nítrico. Esto genera un daño de la estructura del citoesqueleto y de las enzimas y contribuye con la muerte celular. La vitamina D inhibe la óxido nítrico sintasa en roedores. Esto indica un beneficio potencial para los pacientes con ELA. La encefalomielitis alérgica tiene características en común con la ELA y se asocia con un aumento de la vulnerabilidad de los oligodendrocitos ante la excitotoxicidad provocada por el glutamato. En roedores con encefalomielitis alérgica, se observaron beneficios ante la administración de riluzol en términos de disminución de la inflamación, del daño axonal y de la gravedad general de la enfermedad. Se propone que la administración de vitamina D podría tener un efecto similar, ya que en estudios in vitro tuvo un efecto protector sobre las neuronas corticales de roedores ante la excitotoxicidad glutamatérgica. Además, en estudios in vivo, se observó que la administración de 1,25(OH)2D el día previo a la inducción de la enfermedad tuvo un efecto preventivo sobre el inicio de la encefalomielitis alérgica. Estos y otros hallazgos permiten indicar que la vitamina D tiene un efecto protector en presencia de encefalomielitis alérgica.

En modelos de ELA realizados en animales de experimentación, se observó que la administración de vitamina D disminuye el deterioro del funcionamiento muscular. En estudios in vitro, se observó que las células musculares tratadas con 1,25(OH)2D aumentan la expresión y la translocación nuclear del VDR. El tratamiento también aumentó la diferenciación miogénica y disminuyó la expresión de miostatina, un inhibidor biológico de la masa muscular. En cultivos de células musculares, el tratamiento con 1,25(OH)2D aumentó la densidad y la fusión celular. También, se propone que la vitamina D tendría un efecto favorable sobre el funcionamiento musculoesquelético vinculado con la síntesis de proteínas contráctiles y la homeostasis energética.

La vitamina D tendría un papel importante en cuanto al mantenimiento de la salud de las motoneuronas. El silenciamiento del VDR en animales de experimentación se asocia con la afectación del funcionamiento motor, en tanto que no se observa un deterioro aparente del funcionamiento cognitivo. Estas características también tienen lugar en pacientes con ELA. La administración de suplementos de vitamina D a roedores con esclerosis múltiple se asoció con una disminución de la desmielinización de la sustancia blanca y de la activación de la microglía. En ratas tratadas con 1,25(OH)2D, se verificó una disminución del área de infarto cerebral ante la oclusión vascular. El mecanismo implicado en el infarto se vincula con excitotoxicidad y es similar al observado en presencia de ELA. Los hallazgos mencionados podrían vincularse con el aumento de los niveles del factor neurotrófico derivado de la glía. La administración de 1,25(OH)2D disminuyó la afectación motora en ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina. Estos y otros estudios permiten indicar que la 1,25(OH)2D aumenta la síntesis de factores neurotróficos en el sistema nervioso. Los beneficios de la vitamina D sobre el sistema nervioso también podrían vincularse con el aumento de las proteínas fijadoras de calcio, como la calbindina o la parvalbúmina, en presencia de ELA. Es decir, la vitamina D disminuiría las consecuencias del aumento de la concentración de calcio en las motoneuronas. Además, la vitamina D reduciría la excitotoxicidad generada por el glutamato en las motoneuronas de los pacientes con ELA de un modo dependiente de la dosis. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer mejor los efectos de la administración de vitamina D sobre los marcadores vinculados con la fisiopatogenia de la ELA.

Conclusión

La vitamina D tiene efectos sobre diferentes procesos fisiológicos en presencia o ausencia de enfermedades. Su administración podría ser de utilidad en pacientes con ELA debido a los beneficios observados sobre la función muscular, el estrés oxidativo, la inflamación, la neuroprotección, la función mitocondrial y la apoptosis. La vitamina D podría actuar sobre la fisiopatogenia de la ELA, aunque es necesario contar con estudios adicionales que confirmen dicha hipótesis y permitan definir el papel de la vitamina D en el contexto del tratamiento de los pacientes con ELA.

Ref : NEURO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Neurología