Utilización del Tadalafilo para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Croxtall J, Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL : Tadalafil: In Pulmonary Arterial Hypertesion
• CITA : Drugs 70(4):479-488, 2010
• MICRO : El tadalafilo mejora la capacidad de ejercicio y aumenta el tiempo hasta la progresión clínica en los pacientes con hipertensión pulmonar.

 

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HTP) es una condición poco frecuente que acompaña a un grupo de enfermedades heterogéneas, caracterizadas por el remodelado vascular (como resultado de la vasoconstricción, la proliferación celular y la trombosis) y la obstrucción de la luz arterial pulmonar. Sin tratamiento, las resistencias pulmonares se incrementan progresivamente llevando al paciente a la insuficiencia cardíaca derecha o la muerte. En los EE.UU., la HTP se define por la elevación sostenida promedio de la presión arterial pulmonar mayor de 25 mm Hg, presión capilar pulmonar, presión de aurícula izquierda o presión de fin de diástole de ventrículo izquierdo < 15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar mayor de 3 unidades Wood.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que el grupo I de HTP puede ser idiopática, familiar o relacionada con varias enfermedades, como las del tejido conectivo, los cortocircuitos sistémicos pulmonares de origen congénito, la hipertensión portal, la infección por el VIH, la enfermedad de células falciformes, los trastornos hepáticos crónicos y la exposición a tóxicos o drogas como los anorexígenos.

La incidencia de HTP varía entre 1 a 7 casos por millón de habitantes por año, aunque se sospecha que puede estar subvalorada. Antes de la aparición de los tratamientos específicos, la mediana de supervivencia era de 2.8 años, aunque los nuevos tratamientos han mejorado la expectativa de vida de los pacientes con HTP. La terapéutica se orienta a mejorar la capacidad funcional con el ejercicio, a aliviar el dolor torácico y a prevenir el síncope. Las opciones nuevas de tratamiento incluyen los prostanoides, los antagonistas de los receptores de la endotelina y los inhibidores de los receptores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5). Una de las claves de la HTP es la alteración de la liberación de óxido nítrico (NO, potente vasodilatador pulmonar). Además, los pacientes con HTP presentan síntesis reducida de NO en los vasos pulmonares. La liberación de NO es regulada por el segundo mensajero guanosín monofosfato (GMP), que es inactivado por la PDE-5 (una enzima expresada en las células del músculo liso de los vasos pulmonares, que se encuentra regulada por aumento en la HTP). La liberación reducida de NO lleva al descenso de los niveles de GMP en el músculo liso de los vasos pulmonares, que resulta en vasoconstricción.

El tadalafilo es un inhibidor selectivo del GMP, específico de la PDE-5, que incrementa sus niveles y mejora la vasodilatación mediada por NO. Este fármaco fue aprobado en los EE.UU. y el Reino Unido, en dosis de 40 mg/día, para lograr la mejoría en la capacidad de ejercicio para la HTP del grupo I de la OMS.

Esta revisión intentó describir el perfil farmacológico del tadalafilo, su eficacia clínica y tolerancia en pacientes con HTP clasificados por la OMS en clase funcional I a IV.

Perfil farmacodinámico

La información principal proviene del estudio Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST), en tanto que otros datos se obtuvieron de los responsables comerciales y de estudios observacionales publicados en forma de resumen.

El tadalafilo es un inhibidor selectivo del GMP, específico de la PDE-5, que potencia la relajación del músculo liso tanto de los cuerpos cavernosos del pene como de los vasos pulmonares. Por su mecanismo de acción, produce un incremento del GMP que conduce a la vasodilatación del lecho pulmonar vascular. Asimismo, mejora todos los parámetros hemodinámicos en pacientes con HTP: disminuye la presión arterial pulmonar media y la resistencia vascular pulmonar e incrementa el índice cardíaco. Una dosis única de 100 mg en voluntarios sanos prolongó el intervalo QT en 2.8 ms y la frecuencia cardíaca en 3.1 latidos por minuto, sin cambios posturales del ritmo cardíaco y la presión arterial. La administración simultánea con nitritos puede producir hipotensión arterial, por lo que no está recomendada. Por otro lado, no genera cambios clínicamente significativos cuando se utiliza junto con los antihipertensivos más comunes (amlodipina, inhibidores del receptor de angiotensina II, enalapril, metoprolol, etc.). En pacientes que consumen bebidas alcohólicas, la administración simultánea de tadalafilo puede llevar a signos y síntomas de hipotensión ortostática, mientras que la administración combinada con alfa bloqueantes aumenta la respuesta hipotensora en voluntarios sanos y debería advertirse al respecto, al igual que el consumo de bebidas alcohólicas.

No se observaron efectos clínicamente sustanciales sobre la agudeza visual, la presión intraocular y la pupilometría, en tanto que los cambios en la visión de los colores fueron poco frecuentes. Tampoco generó modificaciones en la concentración de las hormonas de la reproducción, ni en la morfología y motilidad de los espermatozoides en un estudio de 9 meses de duración con dosis de 10 mg a 20 mg de tadalafilo diarios.

Perfil farmacocinético

La información sobre la farmacocinética de tadalafilo es escasa, por lo que los autores presentan los datos de 237 voluntarios sanos provenientes de 13 estudios (publicados como resumen) con una dosis única de 10 mg o 20 mg.

En voluntarios sanos, una dosis de 20 mg de tadalafilo es rápidamente absorbida, alcanzando una concentración plasmática máxima promedio de 378 µg/ml, en una mediana de tiempo de 2 horas (rango de 0.5 a 12 horas). No se observaron cambios con la ingesta de alimentos y los niveles estacionarios con dosis de 20 mg o 40 mg diarios se alcanzaron a los 5 días. El volumen de distribución aparente fue de 62.6 l y el 94% del tadalafilo se encontró ligado a las proteínas plasmáticas. La droga es metabolizada principalmente en el sistema enzimático citocromo P450 y el mayor metabolito circulante es farmacológicamente inactivo. La vida media de eliminación para una dosis de 40 mg es de 15 horas. El 61% es eliminado mediante las heces y el 31%, por vía urinaria. La coadministración con ritonavir y ketoconazol puede incrementar los niveles de tadalafilo y, al igual que otros inhibidores del sistema citocromo P450, deben administrarse con precaución. Por el contrario, la rifampicina y otros inductores del sistema enzimático citocromo P450 pueden reducir los niveles plasmáticos del tadalafilo. No se observaron interacciones con otras drogas, ni se requirieron ajustes de las dosis según la edad, el sexo o la presencia de diabetes. Se recomienda utilizar una dosis inicial de 20 mg en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada, y está contraindicado en caso de que éstas sean graves.

Eficacia terapéutica

En el estudio multicéntrico PHIRST (aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo), el tadalafilo en dosis de 40 mg/día incrementó la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos (criterio principal de valoración del estudio) en 33 metros respecto del inicio en pacientes con HTP (primaria o asociada con enfermedades del tejido conectivo, el uso de anorexígenos, la infección por VIH o cardiopatías congénitas con cortocircuito de izquierda a derecha). Tanto el tiempo hasta el empeoramiento clínico como la incidencia de progresión clínica de la enfermedad se redujeron en los pacientes que recibieron tadalafilo en dosis de 40 mg/día, respecto del placebo. La calidad de vida relacionada con la salud también mejoró en los pacientes tratados con esta droga. Los datos preliminares del estudio PHIRST sugieren, además, que el beneficio observado en la prueba de caminata de 6 minutos se mantiene al año de tratamiento. Debido a los resultados de ese estudio, el tadalafilo en dosis de 40 mg/día debería considerarse un tratamiento clínicamente significativo para estos pacientes.

En general, el tadalafilo fue bien tolerado y los efectos adversos fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La tasa de suspensiones a lo largo de las 16 semanas de estudio varió entre el 7.5% y 16% para las diferentes dosis de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes, que mostraron diferencias significativas respecto del placebo, fueron cefaleas, mialgias, rubicundez facial, diarrea, náuseas, dorsalgia o dolor de las extremidades, dispepsia o congestión nasal. Se informaron 74 efectos adversos graves en 54 pacientes aunque, según los investigadores, sólo 12 de ellos se relacionaron con la droga en estudio. Tampoco consideraron que los cambios de los parámetros de laboratorio fueran clínicamente relevantes. Los eventos cardiovasculares como infarto de miocardio, muerte súbita, accidente cerebrovascular, etc., descritos en el grupo tratado con tadalafilo, no pueden atribuirse a la droga sin información firme, ya que los pacientes que los presentaron tenían factores de riesgo cardiovascular. También se ha informado que el priapismo puede ser un efecto adverso, que aparece al igual que con otros inhibidores de la PDE-5, pero su incidencia es rara.

Como conclusión, según los autores, el tadalafilo mejora la capacidad de ejercicio y aumenta el tiempo hasta la progresión clínica en los pacientes con HTP, con buena tolerancia y efectos adversos transitorios, de grado leve o moderado.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología