Utilización Prolongada de Alendronato y Riesgo de Fracturas Atípicas de Fémur

• TITULO : Utilización Prolongada de Alendronato y Riesgo de Fracturas Atípicas de Fémur
• AUTOR : Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk of Hip, Subtrochanteric, and Femoral Shaft Fractures Among Mid and Long Term Users of Alendronate: Nationwide Cohort and Nested Case-Control Study
• CITA : BMJ 353(3365):1-11, Jun 2016
• MICRO : Una investigación sobre el uso a largo plazo de alendronato con alta adhesión terapéutica mostró un riesgo ajustado de un 30% menos de fracturas de cadera, sin incremento en el riesgo de fracturas de fémur atípicas como las de la diáfisis femoral o subtrocantéricas.

Introducción

La introducción en las últimas 4 décadas de los agentes antirresortivos como los bisfosfonatos impactó sobre el tratamiento de la osteoporosis, con una disminución en el riesgo de fracturas en hombres y mujeres con esta enfermedad, a bajo costo. Los estudios de observación indicaron que las fracturas femorales atípicas que comprometen el fémur subtrocantérico o la diáfisis femoral son más frecuentes en los usuarios a largo plazo de bisfosfonatos. Esta preocupación provocó una disminución en las tasas de prescripción de los bisfosfonatos en un 50% tanto en los EE.UU. como en la Unión Europea. Las fracturas femorales atípicas son transversas y se originan en la corteza femoral lateral y generalmente se acompañan por engrosamiento cortical localizado o generalizado. El objetivo de la presente investigación fue determinar la eficacia y seguridad esquelética con la utilización a largo plazo (10 años o más) de alendronato en pacientes con osteoporosis.

Métodos

Se utilizó un estudio de cohorte basado en un registro abierto poblacional danés que contenía 2 ensayos de casos y controles anidados. El objetivo fue determinar el riesgo de fracturas de la diáfisis femoral y subtrocantéricas y de cadera en función del uso acumulativo de alendronato, el tiempo y la adhesión terapéutica para evaluar la eficacia y seguridad esquelética a largo plazo. La población en estudio consistió en 61 990 daneses entre 50 y 94 años al momento de comenzar el tratamiento con alendronato entre 1996 y 2007; se excluyó a las personas con antecedentes de utilización de alendronato u otros agentes antiosteoporóticos. Los participantes en la cohorte se siguieron desde el inicio del tratamiento (primera indicación del tratamiento) hasta la muerte, el traslado o el final del estudio (31 de diciembre de 2013). Dentro de la cohorte de usuarios de alendronato, se anidaron 2 ensayos de casos y controles. Todos los pacientes con fracturas de caderas durante el período de estudio se emparejaron con hasta 3 controles concordantes en edad, sexo, año de comienzo del tratamiento y momento del seguimiento. De modo similar, las personas con fracturas de diáfisis femoral o subtrocantéricas se identificaron como casos y se emparejaron con hasta 5 controles concordantes con las mismas variables descritas.

Los criterios de valoración fueron la incidencia de fracturas de cadera, femorales subtrocantéricas y de diáfisis femoral registradas en el Danish Hospital Discharge Register. La National Prescription Database se utilizó para obtener información acerca de la dosis y el número de comprimidos dispensados, independientemente de si la prescripción se realizó en los hospitales, clínicas privadas o por los médicos de atención primaria. La dosis de alendronato utilizada en Dinamarca es de 70 mg por semana (dosis diaria de 10 mg).

Los análisis de casos y controles se realizaron mediante modelos de regresión logística condicional y se calcularon los odds ratios (OR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) crudos o con el ajuste por las comorbilidades y los medicamentos concomitantes. Se realizaron análisis de sensibilidad en los que se incluyó al uso subsecuente de otros agentes antiosteoporóticos distintos del alendronato.

Resultados

Los 61 990 usuarios de alendronato que formaron parte de la cohorte de estudio se siguieron durante una mediana de 6.9 años (0-17.9 años), lo que hace un total de 418 430 personas/año. Durante ese lapso, 1428 de 61 990 personas (2.3%; tasa de incidencia de 3.4/1000 personas/año, IC 95%: 3.2 a 3.6) presentaron una fractura de diáfisis femoral o subtrocantérica y 6784 de 61 990 (10.9%; 16.2/1000 personas/años, IC 95%: 15.8 a 16.6) presentaron una fractura de cadera y constituyeron los casos en el análisis de casos y controles anidados. La edad promedio de presentación de las fracturas de diáfisis femoral o subtrocantérica fue de 75 años y la de fracturas de cadera de 76.5 años. De los 61 990 usuarios de alendronato, 18 242 (29.4%) completaron 5 años de tratamiento, con una adhesión terapéutica del 80% o más, 2465 (4%) completaron 10 años y menos de 1000 cumplimentaron los 14 años o más. En los primeros 10 años de tratamiento, las tasas de fracturas de cadera disminuyeron de 36.2/1000 personas/año en el primer año de tratamiento a 10-15 por 1000 personas/año; mientras que la tasa total de fracturas subtrocantéricas y de diáfisis femoral permaneció estable en 2.7-4.6/1000 pacientes/año.

En el análisis de regresión logística condicional, se demostró un riesgo disminuido de fracturas subtrocantéricas y de diáfisis femoral en los pacientes con alta adhesión terapéutica al alendronato (más del 80%) comparado con el escaso cumplimiento del tratamiento (< 50%), con un OR de 0.88, IC 95%: 0.77-0.99, p = 0.05. Sin embargo, la asociación se modificó luego del ajuste multivariado, con un OR ajustado de 0.90, IC 95%: 0.78-1.03, p = 0.11 para el ajuste por las comorbilidades. No se encontró una asociación con el uso acumulativo de alendronato (OR ajustado 0.72, IC 95%: 0.45 a 1.14, p = 0.16 para el tratamiento por 10 o más dosis/año) o con el uso actual comparado con el pasado (OR 0.92, IC 95%: 0.79-1.07, p = 0.27). Los análisis de sensibilidad con la utilización de agentes antirresortivos potentes como el denosumab no modificaron los resultados obtenidos. El riesgo de facturas subtrocantéricas o de diáfisis femoral fue significativamente superior en las personas con comorbilidades (diabetes) y en los tratados concomitantemente con inhibidores de la bomba de protones. El uso de más de 10 dosis/año de alendronato se asoció con una disminución en el riesgo de fracturas de fémur subtrocantéricas (OR 0.43, IC 95%: 0.22 a 0.83, p = 0.01); pero no con una reducción en el riesgo de fracturas de diáfisis femoral (OR 1.16, IC 95%: 0.60 a 2.23, p = 0.66).

Algo similar ocurrió con las fracturas de cadera, con una disminución en el riesgo con la alta adhesión terapéutica (más del 80%) al alendronato (OR 0.73, IC 95%: 0.69 a 0.79; p < 0.001); así como con el uso acumulativo para más de 10 dosis/año (OR 0.74, IC 95%: 0.55 a 0.97; p = 0.03) comparado con 5-10 dosis/año (OR 0.74, IC 95%: 0.67 a 0.83; p < 0.001) y en los usuarios actuales de la droga con los pasados (OR 0.70, IC 95%: 0.65-0.77, P < 0.001). El análisis de sensibilidad no modificó los resultados. El riesgo de fracturas de cadera fue superior en los casos con antecedentes de fracturas osteoporóticas, uso de inhibidores de la bomba de protones o con comorbilidades (diabetes, enfermedad renal).

Discusión

Señalan los autores que los resultados de su investigación aportan datos de la práctica clínica real sobre la incidencia de las tasas de fracturas de diáfisis femoral o subtrocantéricas con el uso a largo plazo de alendronato. El uso de alendronato con 10 dosis o más/año se asoció con un riesgo 30% inferior de fracturas de caderas, sin incremento en el riesgo de fracturas de diáfisis femoral o subtrocantéricas. Además, los análisis de los casos y controles se ajustaron por factores de confusión.

Se desconoce si hay una susceptibilidad genética a las fracturas atípicas de fémur; pero se documentó un riesgo aumentado en las personas del sudeste asiático. Tampoco se sabe si todos los pacientes bajo tratamiento de la osteoporosis tienen riesgo de presentar este tipo de fracturas o solo se producen en una minoría de ellos. Por eso es importante la determinación de factores de riesgo clínicos. En los estudios previos se encontró una asociación entre las fracturas de diáfisis femoral o subtrocantéricas con la diabetes o la utilización de inhibidores de la bomba de protones y los resultados de esta investigación confirmaron esos hallazgos. Este estudio aporta información acerca de que el riesgo total de fracturas de diáfisis femoral o subtrocantéricas no aumentó en los primeros 10 años de uso de alendronato con un cumplimiento terapéutico superior al 80% en los adultos daneses con osteoporosis. Por ello, los autores consideran que el posible riesgo de fracturas atípicas de fémur se sopesa por la disminución en el riesgo de fracturas de cadera.

Entre las limitaciones de este estudio se señalan que no se contó con radiografías, que la población incluida fue casi exclusivamente noreuropea, lo que impide que sus resultados puedan generalizarse a otras poblaciones como las del sur de Asia, que parecen tener un riesgo aumentado, y que no se evaluó el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. La principal fortaleza de esta investigación es la calidad y duración de los datos de exposición a la droga.

Conclusión

En conclusión, en esta investigación de casos y controles y de cohorte danesa, el uso a largo plazo de alendronato con alta adhesión terapéutica se asoció con un riesgo ajustado de un 30% menos de fracturas de cadera, sin incremento en el riesgo de fracturas de fémur atípicas, como las de la diáfisis femoral o subtrocantéricas. Estos datos avalan el buen perfil de beneficios y riesgo de alendronato en cuanto a la salud ósea con el uso continuo por más de 10 años. Se recomienda la realización de más estudios que cuenten con datos radiológicos a fin de determinar la tasa real de fracturas de fémur atípicas con la exposición a largo plazo a alendronato.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Reumatología - Traumatología