Valor Predictivo Pronóstico de la Expresión de MicroARN en el Cáncer Epitelial de Ovario

• TITULO : Valor Predictivo Pronóstico de la Expresión de MicroARN en el Cáncer Epitelial de Ovario
• AUTOR : Wang X, Meng X, Gao Z y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : MicroRNA-25 Expression Level is an Independent Prognostic Factor in Epithelial Ovarian Cancer
• CITA : Clinical & Translational Oncology 16(11): 954-958, Nov 2014
• MICRO : En las mujeres con cáncer epitelial de ovario, la mayor expresión de miR-25 se relaciona fuertemente con una menor supervivencia. Por lo tanto, este marcador podría ser clínicamente relevante en términos de pronóstico.

Introducción

El cáncer epitelial de ovario (CEO) es el tumor ginecológico asociado con los índices más altos de mortalidad y la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres en todo el mundo. En la mayoría de los casos, al momento del diagnóstico, la enfermedad está extendida más allá de la pelvis; de hecho, en casi todas las pacientes, el CEO se diagnostica en estadios avanzados. Por todos estos motivos, los índices de supervivencia a los cinco años son inferiores al 50%. En este contexto, encontrar nuevos biomarcadores que permitan identificar aquellas enfermas pasibles de beneficiarse con terapias más agresivas es sumamente necesaria. Asimismo, se requieren nuevos marcadores que sean de utilidad para determinar con precisión el pronóstico de estas pacientes.

Los microARN son moléculas pequeñas de ARN, de 18 a 25 nucleótidos de longitud, que regulan la expresión genética, por represión translacional o por degradación del ARN mensajero.

Los microARN participan en numerosos procesos fisiológicos, por ejemplo en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Diversos estudios revelaron la expresión aberrante de microARN en diversos tipos de tumores; asimismo se describió una asociación entre la expresión anómala de microARN y el inicio y la progresión de diversas neoplasias en los seres humanos.

El miR-25 es un componente del grupo de microARN, el cual incluye el miR-106b, el miR-93 y el miR-25, localizado en el intrón 13 de la proteína 7 de mantenimiento de los minicromosomas (MCM7, por su sigla en inglés), en el cromosoma 7q.22.1. En diversos estudios, la mayor expresión de miR-25 se asoció con diversos tipos de tumores sólidos malignos, por ejemplo de estómago, hígado y próstata. En un trabajo experimental previo se comprobó expresión alta de miR-25 en el CEO. Sin embargo, por el momento se desconoce la vinculación entre la expresión de miR-25, los hallazgos histopatológicos y el pronóstico del CEO, objetivos del presente estudio.

 

Pacientes y métodos

Se tuvieron en cuenta la edad, el estadio anatomopatológico, el tipo histológico, la presencia de metástasis ganglionares y el grado tumoral. Ninguna paciente evaluada en la presente investigación había recibido quimioterapia prequirúrgica o radioterapia. En todos los casos, el diagnóstico se confirmó mediante la evaluación microscópica de las muestras obtenidas durante la cirugía. El seguimiento se prolongó desde el momento de la intervención quirúrgica hasta la defunción. Se dispuso de 86 pares de muestras de CEO y de tejidos adyacentes normales para estudio genético con PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), recogidas entre 2006 y 2012.

La comparación de la expresión de miR-25 entre el tejido canceroso y el tejido normal adyacente y la correlación entre la expresión de miR-25 y las características clinicopatológicas se efectuaron con pruebas de la t; los índices de supervivencia se evaluaron con curvas de Kaplan-Meier y pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos de Cox de variables múltiples se determinó la influencia independiente de las variables clínicas sobre la supervivencia.

 

Resultados

La expresión relativa de miR-25 fue significativamente mayor en las muestras tumorales, en comparación con aquellas obtenidas en los tejidos normales adyacentes al tumor (6.18 ± 2.31, en comparación con 2.52 ± 1.97; p < 0.0001).

No se encontraron correlaciones importantes entre la expresión de miR-25 y los hallazgos clínicos y anatomopatológicos. Tampoco se observó una correlación entre la expresión relativa de miR-25 y la edad (p = 0.56) o el grado tumoral (p = 0.64). Sin embargo, la expresión relativa de miR-25 se vinculó positivamente y en forma significativa con el estadio tumoral, la histopatología y el compromiso de los ganglios linfáticos regionales.

La expresión relativa de miR-25 fue significativamente mayor en las pacientes con CEO en estadio III-IV, en comparación con las enfermas con CEO en estadio I-II (p < 0.001), en las mujeres con CEO seroso, respecto de las pacientes con CEO no seroso (p = 0.002) y en las participantes con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, respecto de aquellas sin afección ganglionar (p < 0.001).

Para conocer la relación entre la expresión de miR-25 y la supervivencia, la expresión se clasificó como alta o baja, respecto de la mediana. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron que las enfermas con niveles más altos de miR-25 tuvieron un pronóstico considerablemente más desfavorable, en comparación con las pacientes con expresión baja; la supervivencia a los seis años fue de 15.96% y de 45.89%, respectivamente (p = 0.001).

Mediante modelos de Cox se analizó la influencia de la expresión de miR-25 como marcador pronóstico. La expresión de miR-25, el estadio tumoral, el tipo histopatológico y el compromiso de los ganglios linfáticos regionales fueron factores significativamente asociados con el pronóstico, en tanto que la edad y el grado tumoral no predijeron el pronóstico. En los modelos multivariados, la expresión alta de miR-25 se asoció, de manera independiente, con la menor supervivencia (p = 0.002; hazard ratio = 2.119; intervalo de confianza del 95%: 1.568 a 3.221).

 

Discusión

Ciertas regiones no codificantes del genoma, por ejemplo, los microARN, parecen contribuir a la etiopatogenia de algunos tumores, de modo que su análisis podría ser útil para guiar el abordaje de los enfermos. Hasta la fecha se han identificado más de mil microARN; la expresión de ciertos de ellos está fuertemente afectada en el CEO, motivo por el cual podrían participar en el inicio y la progresión de la enfermedad.

El MiR-25 es un integrante del grupo de miR-106-25, el cual incluye el miR-106b, el miR-93 y el miR-25. En diversos estudios previos, la expresión de miR-25 estuvo fuertemente aumentada en el cáncer de estómago, de hígado y de próstata. La mayor expresión de miR-25 en el cáncer gástrico podría representar un factor de riesgo de diseminación de las células tumorales en la serosa, de metástasis ganglionares y a distancia y de la menor supervivencia a largo plazo, en los enfermos sometidos a resección radical y quimioterapia sistémica adyuvante. En otra investigación, más del 50% de las muestras de carcinoma hepatocelular presentaron más del doble de expresión de miR-106b-25; dicha expresión se asoció con la proliferación celular.

En otra investigación, la expresión anormal de este grupo de microARN en el cáncer de próstata de los seres humanos se correlacionó con la expresión de la enzima Dicer, involucrada en el procesamiento de los microARN. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que la función de miR-25 sería específica de cada tejido.

La relevancia clínica de la mayor expresión de miR-25 en el CEO todavía no se conoce. En el presente estudio se asoció, de manera significativa, con el estadio clínico avanzado y con la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, de modo que participaría en la carcinogénesis y en el potencial metastásico. También se comprobó que los enfermos con mayor expresión de miR-25 tuvieron menor supervivencia, por lo que sería un marcador de pronóstico desfavorable.

En conclusión, los hallazgos de la presente investigación muestran que los niveles de miR-25 están significativamente aumentados en las muestras de CEO, en comparación con los tejidos normales adyacentes; la mayor expresión de miR-25 se correlacionó con un pronóstico desfavorable y podría ser un marcador clínico importante en este sentido. 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología