Variables Farmacocinéticas de un Nuevo Preparado que Combina Dosis Fijas de Memantina de Liberación Prolongada y Donepecilo, Administrado una Vez por Día

• TITULO : Variables Farmacocinéticas de un Nuevo Preparado que Combina Dosis Fijas de Memantina de Liberación Prolongada y Donepecilo, Administrado una Vez por Día
• AUTOR : Boinpally R, Chen L, Periclou A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Novel Once-Daily Fixed-Dose Combination of Memantine Extended Release and Donepezil for the Treatment of Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: Two Phase I Studies in Healthy Volunteers
• CITA : Clinical Drug Investigation 35(7): 427-435, Jul 2015
• MICRO : En voluntarios sanos, el tratamiento con un comprimido por día con 28 mg de memantina de liberación prolongada y 10 mg de donepecilo se asocia con bioequivalencia farmacocinética en relación con la terapia con ambos fármacos por separado. Más aún, la bioequivalencia no es afectada por los alimentos o por la mezcla del contenido de la cápsula en comidas blandas.

Introducción

El abordaje actual de la enfermedad de Alzheimer (EA) está centrado no sólo en la atención de enfermo, sino también en la de las personas que lo asisten. La adhesión a la terapia es un aspecto esencial para tener en cuenta, ya que es difícil de lograr. La falta de cumplimiento del tratamiento, con índices estimados de hasta 42%, obedece a múltiples factores. Los sujetos con EA grave suelen utilizar hasta seis medicaciones por día, entre ellas dos fármacos específicos para la EA: memantina (un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato [NMDA]) y un inhibidor de la colinesterasa (como donepecilo, galantamina y rivastigmina).

La terapia con memantina ha sido aprobada para los pacientes con EA moderada a grave, en tanto que el donepecilo se utiliza en los sujetos con EA de cualquier gravedad en los Estados Unidos, Canadá, Japón y otros países. Sin embargo, en Europa sólo ha sido aprobado para el tratamiento de la EA leve a moderada. Los inhibidores de la colinesterasa, especialmente el donepecilo, suelen ser los primeros agentes indicados en los pacientes con EA; la memantina se agrega en la medida en que la enfermedad progresa. En diversos estudios aleatorizados y controlados con placebo, ambos fármacos mejoraron el desempeño cognitivo, el comportamiento, el rendimiento para las actividades cotidianas y el estado clínico global. Otros estudios revelaron que la memantina, tanto de liberación inmediata como de liberación prolongada (LP), agregada al tratamiento con donepecilo, es eficaz y se tolera bien. Se ha visto que el tratamiento combinado con ambos agentes podría ser beneficioso; sin embargo, el hecho de utilizar dos fármacos en vez de uno puede complicar la adhesión a la terapia. La creación de un preparado con dosis fijas de memantina y donepecilo que se administra una vez por día podría ser particularmente útil en este sentido.

En el presente estudio, los autores comunican los resultados de dos estudios en fase I (MDX-PK-104 y MDX-PK-105) cuyos objetivos fueron determinar la bioequivalencia del preparado, que consiste en 28 mg de memantina de LP y 10 mg de donepecilo, respecto de cada uno de los fármacos por separado y valorar la eficacia de la ingesta de la cápsula intacta, respecto de su contenido mezclado con los alimentos.

Métodos

En ambos trabajos se evaluaron hombres y mujeres sanos de 18 a 45 años, no fumadores, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 y ≤ 30 kg/m2. Además, los participantes debían tener una frecuencia cardíaca de 50 a 100 latidos por minuto, en reposo.

El MDX-PK-104 fue una investigación en fase I realizada en un único centro, aleatorizada, abierta y cruzada. Los 38 participantes fueron aleatoriamente asignados a dos secuencias de terapia (AB o BA), separadas entre sí por 21 días. El tratamiento A consistió en la administración de 28 mg de memantina LP y 10 mg de donepecilo en comprimidos separados, en tanto que la terapia B consistió en la ingesta de un único comprimido diario con dosis fijas de 28 mg de memantina LP y 10 mg de donepecilo, aprobado en los Estados Unidos.

El MDX-PK-105 fue un estudio en fase I, realizado en una única institución, aleatorizado, abierto y de tres fases de terapia. Los participantes fueron aleatoriamente asignados a una de seis secuencias (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB o CBA), separadas entre sí por 21 días. La duración de ese período se basó en la vida media terminal de 60 a 80 horas para la memantina y de 70 horas para el donepecilo, respectivamente. El tratamiento A consistió en la ingesta en ayunas de un comprimido intacto con dosis fijas de memantina y donepecilo, en tanto que durante el tratamiento B, el comprimido se administró después de una comida rica en grasas, y en el tratamiento C, el contenido de la cápsula se disolvió en puré de manzana y se administró en ayunas.

En ambos estudios se tomaron muestras de sangre antes de la administración del tratamiento correspondiente y en las horas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 168, 216 y 264. Los niveles séricos de memantina y donepecilo se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución, con espectrometría de masa. Los parámetros farmacocinéticos considerados para ambos fármacos fueron el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo, desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable (ABC0-t), el ABC desde el tiempo cero hasta el infinito (ABC0-inf), la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx (tmáx) y la vida media de eliminación terminal (t1/2).

Se tuvieron en cuenta los efectos adversos clínicos, bioquímicos, electrocardiográficos y los resultados de la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), un cuestionario que permite conocer la ideación y el comportamiento suicida. Los efectos adversos se monitorizaron hasta 30 días después de terminado el tratamiento. Los efectos adversos se clasificaron en leves, moderados y graves.

La población para el análisis farmacocinético abarcó todos los participantes que completaron el estudio y para quienes se dispuso de las valoraciones farmacocinéticas; se excluyeron de los análisis farmacocinéticos de la memantina y donepecilo los individuos que tuvieron vómitos en el transcurso de las 24 horas posteriores al tratamiento y los pacientes que vomitaron en el transcurso del doble de la mediana del tmáx. La población para el análisis de seguridad incluyó todos los sujetos que recibieron, al menos, una dosis de cualquiera de los tratamientos. Los parámetros farmacocinéticos de cada droga, en cada fase de terapia, se compararon con modelos lineales de efectos mixtos. La bioequivalencia de las distintas formas de tratamiento se estableció cuando los intervalos de confianza del 90% (IC 90%) para el cociente de las medias geométricas de los cuadrados mínimos (MGCM) estuvo entre 0.80 y 1.25. Las diferencias en la mediana del tmáx se compararon con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

Treinta y uno de los 38 sujetos reclutados en el MDX-PK-104 (81.6%) completaron el estudio; el 5.3% de los participantes abandonaron el protocolo por efectos adversos y el resto lo hizo por otros motivos. En el MDX-PK-105, 33 de los 36 sujetos reclutados (91.7%) completaron el estudio; un abandono prematuro (2.8%) obedeció a efectos adversos. Las características demográficas basales de los sujetos de ambos estudios fueron semejantes. La mayoría de los individuos eran de sexo masculino y de etnia caucásica; la edad promedio fue de 30 años.

Estudio MDX-PK-104

En total, 15 y 14 pacientes fueron excluidos del análisis farmacocinético de la memantina y del donepecilo, respectivamente. Ocho pacientes presentaron vómitos en el período especificado de antemano para cada uno de los fármacos (un paciente interrumpió el tratamiento y un enfermo presentó vómitos sólo después de la ingesta de memantina).

Los perfiles de la Cmáx y los parámetros farmacocinéticos para la memantina y el donepecilo fueron similares con los dos tratamientos. La mediana del tmáx para la memantina fue de 14 horas en el tratamiento A (administración simultánea de ambos fármacos en comprimidos separados) y de 24 horas para el tratamiento B (utilización de un único comprimido con dosis fijas); las diferencias, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas (p = 0.27). Los IC 90% para los cocientes de las MGCM de la Cmáx, el ABC0-t y el ABC0-inf sugirieron bioequivalencia entre ambas formas de terapia.

Los índices de efectos adversos en el contexto del tratamiento (EA-T) fueron similares entre los dos grupos de terapia (77.8% con la administración simultánea de ambos comprimidos y 76.5% con la ingesta de dosis fijas de ambas drogas en un único preparado). Los EA-T más frecuentes fueron las náuseas, los mareos, los vómitos, la sensación de calor, el dolor abdominal y las cefaleas. El 80.7% y el 19.3% de los EA-T fueron de intensidad leve o moderada, respectivamente. El 8.3% de los participantes refirieron una sensación de cambio en la temperatura corporal durante el tratamiento A, ningún sujeto presentó este efecto durante el tratamiento B. Los restantes efectos adversos fueron referidos por no más de dos individuos por grupo de terapia. No se registraron fallecimientos ni EA graves; tampoco se comprobaron diferencias clínicamente relevantes en los signos vitales, los parámetros clínicos, bioquímicos o electrocardiográficos. Ningún participante presentó ideación o comportamiento suicida, valorados con la C-SSRS.

Estudio MDX-PK-105

El análisis farmacocinético de los efectos de la ingesta de los dos fármacos en un comprimido de dosis fijas, con la cápsula intacta, con los alimentos o en ayunas, se realizó en 23 sujetos, en tanto que 21 participantes integraron el análisis para la comparación de la ingesta de la cápsula intacta y de la administración de su contenido. Fueron excluidos por vómitos 10 pacientes del tratamiento A, respecto del tratamiento B, y 12 enfermos del tratamiento A, respecto del tratamiento C.

Los perfiles de la concentración plasmática promedio para la memantina y del donepecilo fueron similares con los distintos tratamientos; lo mismo ocurrió para la Cmáx, el ABC0-t y el ABC0-inf. Para la memantina, las medianas del tmáx asociadas con el tratamiento B (cápsula intacta con una comida rica en grasas) y el tratamiento C (contenido de la cápsula, ingerido en ayunas) fueron significativamente más breves (14 horas en los dos casos), en comparación con los valores registrados con el tratamiento A (cápsula intacta ingerida en ayunas; 24 horas; p = 0.014, respecto del tratamiento B y p = 0.012, en comparación con el tratamiento C). Para el donepecilo, el tratamiento B se asoció con un Tmáx significativamente más prolongado, respecto de la terapia A (6 horas y 3 horas, respectivamente; p < 0.001). Los valores del IC 90% para los cocientes de las MGCM de la Cmáx, el ABC0-t y el ABC0-inf sugirieron bioequivalencia entre la ingesta de la cápsula intacta en ayunas y del contenido de la cápsula, con alimentos ricos en grasas, como también entre la administración de la cápsula intacta y del contenido de ésta disuelto en puré de manzana, ambas formas ingeridas en ayunas.

Los índices globales de EA-T fueron del 44.1%, con la cápsula intacta ingerida con comidas ricas en grasas, al 67.6%, con el contenido de la cápsula disuelto en los alimentos, en ayunas. Los EA-T más comunes fueron las náuseas, los mareos, los vómitos, las cefaleas y el malestar abdominal. El 74.7% de los EA-T fueron de intensidad leve, mientras que el 25.3% fue de intensidad moderada. No se registró ningún fallecimiento. Un caso de embarazo ectópico no se consideró vinculado con la terapia. No se produjeron cambios clínicamente relevantes en los signos vitales, los parámetros de laboratorio y los hallazgos electrocardiográficos. La C-SSRS no reveló ideación o comportamiento suicida.

Discusión

Los resultados de estos dos estudios en fase I indican que la combinación de dosis fijas de memantina LP y donepecilo es bioequivalente, en comparación con los preparados por separado, disponibles en la actualidad, de 28 mg de memantina de LR y donepecilo, 10 mg. Además, la administración de la cápsula intacta con dosis fijas de ambos preparados es bioequivalente cuando se la administra en ayunas, con comidas ricas en grasas o cuando el contenido se mezcla con alimentos blandos. Los autores advierten que las diferencias estadísticamente significativas en los valores de Tmáx, observados en el estudio MDX-PK-105, no se asociaron con diferencias importantes en la Cmáx. El preparado analizado en la presente ocasión es el primero que incluye dos fármacos aprobados para el tratamiento de la demencia. La memantina y del donepecilo suelen utilizarse, en simultáneo, en los pacientes con EA moderada a grave, asociada con deterioro funcional importante, dependencia y consecuencias muy adversas para las personas que asisten a los pacientes. La ingesta de un único comprimido con ambos fármacos, sin duda, tiene ventajas considerables en términos de la adhesión al tratamiento. Además, la posibilidad de poder abrir el comprimido y mezclarlo con alimentos blandos facilita la ingesta, especialmente en pacientes con dificultades para la deglución.

La combinación de memantina de LP y donepecilo en dosis fijas fue segura en personas sanas; los resultados, sin embargo, deberían confirmarse en pacientes con EA.

En conclusión, la memantina de LP más el donepecilo, administrados en un único comprimido de dosis fijas, podría representar una opción terapéutica útil para los pacientes con EA moderada a grave; esta forma de terapia permitiría incrementar los índices de adhesión a la terapia y, por ende, la evolución clínica. Los hallazgos del presente trabajo indican que la cápsula con dosis fijas de memantina de LP y donepecilo es bioequivalente a los preparados comerciales disponibles de memantina LP y donepecilo; el preparado con dosis fijas de ambos fármacos puede ingerirse en ayunas o con los alimentos y su contenido puede mezclarse con comidas blandas (por ejemplo puré de manzana), un aspecto de importancia decisiva para los enfermos que tienen dificultades para la deglución.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología