Ventajas de la Agomelatina en Comparación con Otros Antidepresivos

• TITULO : Ventajas de la Agomelatina en Comparación con Otros Antidepresivos
• AUTOR : Kennedy S, Rizvi S
• TITULO ORIGINAL : Agomelatine in the Treatment of Major Depressive Disorder: Potential for Clinical Effectiveness
• CITA : CNS Drugs 24(6):479-499, 2010
• MICRO : La eficacia clínica de una droga es fundamental en la determinación de su potencial para disminuir la carga de enfermedad vinculada con el trastorno depresivo mayor. La agomelatina podría brindar ventajas significativas en términos de eficacia clínica en comparación con otros antidepresivos. 

Eficacia teórica y clínica en pacientes con trastorno depresivo mayor

En la actualidad se recomienda que los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) reciban tratamiento continuado durante 6 a 12 meses luego de la remisión aguda. De hecho, la información disponible permite indicar que la terapia de mantenimiento a largo plazo es eficaz para eliminar los síntomas residuales y prevenir las recaídas y recurrencias. Desafortunadamente, la continuidad del tratamiento antidepresivo en la práctica clínica generalmente no coincide con las pautas recomendadas, y los índices de interrupción temprana son elevados. Entre los factores que contribuyen con dicha interrupción, se destaca la comunicación insuficiente entre el médico y el paciente, la estigmatización, el escepticismo del paciente y los factores relacionados con la droga, como los eventos adversos y la demora del inicio del efecto terapéutico. De acuerdo con lo antedicho, la eficacia clínica de un tratamiento incluye factores que exceden la eficacia a corto plazo y el perfil de tolerabilidad.

La agomelatina es un antidepresivo agonista de los receptores melatoninérgicos MT1/MT2 y antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2C. Su empleo para el tratamiento de los pacientes con TDM fue aprobado en febrero de 2009 por el Committee for Medicinal Products for Human Use of the European Medicines Agency. El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información disponible sobre la eficacia clínica de la agomelatina.

Información clínica disponible sobre la agomelatina

Se incluyeron seis estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre la eficacia corto plazo de la agomelatina. El periodo de tratamiento tuvo una duración de entre seis y ocho semanas. El parámetro principal de eficacia fue el resultado de la 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17). Entre los parámetros secundarios de eficacia, se consideró el puntaje de la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y de las escalas Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) y CGI-Improvement (CGI-I). También se aplicó la Hamilton Anxiety Scale (HAMA) y el Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ). Los participantes debían reunir los criterios para el diagnóstico de TDM incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). La selección de los participantes también incluyó la aplicación de la HAMD-17, la CGI-S y la Hospital Anxiety and Depression Scale-depression (HAD-D). La dosis de agomelatina osciló entre 1 y 50 mg/día, según el estudio. Además, en algunos casos la dosis fue fija mientras que, en otros, se permitió el empleo de dosis flexibles. En dos estudios se evaluó la prevención de recaídas durante un periodo de seis meses luego de una fase inicial de ocho o diez semanas de tratamiento abierto con agomelatina.

En tres estudios se evaluó la eficacia antidepresiva de la agomelatina frente a un comparador activo, como la venlafaxina de liberación inmediata o prolongada y la sertralina. Los parámetros de evaluación fueron la mejoría de la calidad del sueño según el puntaje del LSEQ, el funcionamiento sexual y el puntaje de las escalas HAMD-17, CGI-I y MADRS. Por último, se incluyeron dos estudios sobre el perfil de seguridad y tolerabilidad de la agomelatina, donde se valoró la aparición de síntomas de abstinencia y la aceptabilidad de la droga según su efecto sobre el funcionamiento sexual.

La media de edad de los pacientes osciló entre 40.1 y 45.7 años. Entre el 60.2% y el 77.9% fueron mujeres. El puntaje inicial de la HAMD-17 y de la CGI-S fue de 25.9-27.7 y 4.6-5, respectivamente. En general, los pacientes presentaban episodios depresivos recurrentes.

Eficacia en estudios controlados con placebo

En tres de los seis estudios controlados con placebo, se obtuvieron resultados positivos para el tratamiento con agomelatina. En el resto de los estudios, la diferencia frente al placebo no fue significativa, o los resultados no fueron válidos. En los estudios que resultaron positivos, la cantidad de pacientes que respondieron al tratamiento con agomelatina fue significativamente superior en comparación con quienes respondieron al placebo. En el estudio donde se incluyó la paroxetina como comparador activo, no se hallaron diferencias significativas entre dicha droga y el placebo en términos de respuesta terapéutica. En cuanto a los estudios de prevención de recaídas, en uno no se halló una diferencia significativa frente al placebo. En cambio, en el estudio restante, la agomelatina fue significativamente superior al placebo desde la décima semana. Dicha superioridad se mantuvo durante los diez meses de seguimiento y coincidió con una incidencia de recaídas significativamente menor entre los pacientes tratados con agomelatina en comparación con los que recibieron placebo.

Eficacia en estudios controlados con comparador activo

En un estudio no se halló una diferencia significativa entre la agomelatina y la venlafaxina según el resultado de la HAMD-17 luego de seis semanas de tratamiento. Tampoco se hallaron diferencias significativas en términos de la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento. No obstante, la agomelatina fue más eficaz y se asoció con una frecuencia significativamente superior de respuesta al tratamiento frente a la venlafaxina cuando se consideró el resultado de la CGI-I. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al índice de remisión luego de seis semanas de tratamiento. En el segundo de los estudios, la agomelatina no difirió significativamente de la venlafaxina en cuanto al puntaje de la MADRS y al índice de respuesta o remisión. En el tercer estudio, en cambio, la agomelatina fue superior a la sertralina respecto del puntaje de la HAMD-17 y de la CGI-I luego de seis semanas de tratamiento. No obstante, no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en términos de respuesta y remisión. Respecto de los estudios de extensión, se halló una eficacia superior ante el empleo de agomelatina en comparación con la administración de venlafaxina luego de seis meses de seguimiento, aunque no se observaron diferencias entre ambos grupos en términos de respuesta o remisión. En otro estudio, la agomelatina se asoció con una proporción significativa de pacientes que respondieron al tratamiento en comparación con la sertralina luego de seis meses de estudio según el puntaje en la HAMD-17. En este caso, tampoco se verificaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al índice de respuesta o remisión evaluado en la CGI-I.

Mejoría sintomática temprana

De acuerdo con los resultados de un metanálisis de tres estudios controlados con placebo, la administración de agomelatina se asoció con una mejoría significativa de la sintomatología depresiva desde la segunda semana de tratamiento según el puntaje de la HAMD-17. La proporción de pacientes que respondieron al tratamiento también fue significativamente superior ante el empleo de agomelatina luego de dos semanas de estudio. En otro estudio, la consideración del puntaje de la escala CGI-I indicó una mejoría significativa asociada con la administración de agomelatina en comparación con el empleo de venlafaxina luego de una semana de estudio. También se halló una diferencia significativa en términos de respuesta al tratamiento luego de dos semanas, que favoreció a la agomelatina frente a la sertralina. Respecto de la mejoría subjetiva del sueño, la agomelatina resultó superior frente a la venlafaxina desde la primera hasta la sexta semana de tratamiento. También se informó una diferencia significativa a favor de la agomelatina en comparación con la sertralina en la segunda semana de tratamiento, aunque dicha diferencia no se mantuvo hasta el final del estudio.

Análisis de subgrupos

En tres estudios donde se incluyeron pacientes con depresión grave, la administración de agomelatina se asoció con una diferencia significativa frente a la administración de placebo. El metanálisis de dichos estudios arrojó una diferencia de tres puntos entre la agomelatina y el placebo al analizar el resultado de la HAMD-17. Además, la diferencia mencionada aumentó a medida que lo hizo la gravedad inicial del cuadro depresivo. En un estudio de prevención de recaídas a largo plazo, la incidencia de recaídas luego de seis meses de seguimiento en el subgrupo de pacientes con depresión grave fue del 22.7% y del 50.4% ante la administración de agomelatina y placebo, respectivamente. Dicha diferencia se mantuvo durante diez meses de seguimiento. La superioridad de la agomelatina frente al placebo para prevenir las recaídas en pacientes con depresión grave también se apreció en otro estudio de un año de seguimiento.

De acuerdo con los resultados de un estudio, el empleo de 25 mg/día de agomelatina se asoció con una disminución significativa de la ansiedad en comparación con la administración de placebo. En otro metanálisis, la agomelatina tuvo un efecto significativo sobre la ansiedad y fue superior en pacientes con niveles iniciales elevados de ansiedad en comparación con el placebo. Dicha superioridad fue significativa aun en ausencia de tratamiento concomitante con benzodiazepinas o hipnóticos. La agomelatina no resultó superior a la venlafaxina en el puntaje de la HAMA. En cambio, fue más eficaz que la sertralina luego de seis semanas de seguimiento. Por último, en un estudio controlado con placebo realizado en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, la administración de 25-50 mg/día de agomelatina fue significativamente superior frente al placebo para disminuir el puntaje total de la HAMA. Puede concluirse que la agomelatina es un agente con propiedades ansiolíticas.

Seguridad y tolerabilidad

En general, los resultados de los estudios controlados con placebo no indicaron diferencias significativas entre la agomelatina y el placebo en términos de seguridad. No obstante, la agomelatina provocó mareos con mayor frecuencia que el placebo. La droga también presentó un buen perfil de seguridad en comparación con la sertralina y la venlafaxina. De hecho, la interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos fue significativamente menor ante el empleo de agomelatina en comparación con la administración de las demás drogas.

La incidencia de eventos adversos gastrointestinales asociada con la administración de agomelatina no difirió frente a la observada ante la administración de placebo y fue generalmente inferior en comparación con el empleo de venlafaxina, sertralina u otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El cambio ponderal medio luego de seis meses de tratamiento con agomelatina, placebo, ISRS y venlafaxina fue 0.23 kg, 0.24 kg, 0.51 kg y 0.29 kg, respectivamente. Además, la proporción de pacientes que presentaron un aumento ponderal significativo fue del 5%, 5.7%, 8.8% y 5.4%, respectivamente. No existen datos que indiquen un perfil desfavorable de efectos cardiovasculares ante la administración de agomelatina.

En un estudio, se halló que la incidencia de disfunción sexual informada de manera espontánea por los pacientes de sexo masculino tratados con agomelatina, placebo, ISRS o venlafaxina fue 0.7%, 1.1%, 2.4% y 1%, respectivamente. En otro estudio, se comparó el efecto de la agomelatina frente al efecto de la venlafaxina de liberación prolongada sobre el desempeño sexual mediante el Sex Effects Questionnaire. Los pacientes sexualmente activos refirieron un nivel significativamente inferior de disfunción en términos de deseo y orgasmo ante el tratamiento con agomelatina. La disfunción respecto de la satisfacción global se observó en mayor medida entre las mujeres, con una incidencia de 4.1% y 15.3% ante la administración de agomelatina o venlafaxina, respectivamente. La agomelatina también resultó superior frente a la paroxetina en términos de funcionamiento sexual. Puede concluirse que la agomelatina es una droga aceptable en términos de efectos adversos sexuales.

No se informaron diferencias significativas entre los grupos al evaluar los parámetros hematológicos o bioquímicos. No obstante, el 1.1% de los pacientes tratados con agomelatina presentaron un aumento del nivel de transaminasas. Esto se verificó en el 0.7% de los pacientes tratados con placebo. El aumento de transaminasas generalmente tuvo lugar durante el primer mes de tratamiento, fue reversible y no se acompañó de signos clínicos. Además, se verificó especialmente entre los pacientes tratados con 50 mg/día de agomelatina, quienes presentaron una incidencia de aumento de transaminasas similar a la observada ante la administración de venlafaxina. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el empleo de agomelatina, venlafaxina o sertralina en cuanto al índice de abandono del tratamiento.

La interrupción abrupta del tratamiento con agomelatina no se asoció con una afectación significativa del resultado de la escala Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS) en comparación con la continuación del tratamiento. En cambio, la interrupción abrupta del tratamiento con paroxetina generó puntajes significativamente superiores en la escala DESS. La ausencia de síntomas de abstinencia significativos asociados con la interrupción del tratamiento con agomelatina también se verificó en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Es posible sugerir que la interrupción del tratamiento con agomelatina no genera síntomas de abstinencia.

Discusión

La información disponible permite indicar que la agomelatina es clínicamente eficaz para el tratamiento de los pacientes con TDM, ya que permite alcanzar una disminución sintomática con un buen perfil de tolerabilidad y cumplimiento terapéutico. De hecho, la diferencia entre la agomelatina y el placebo al considerar el puntaje de la HAMD-17 fue comparable a la hallada en estudios sobre el empleo de ISRS o inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). Más aún, según refieren los autores, la agomelatina es potencialmente superior en comparación con la sertralina y la venlafaxina al evaluar el inicio de acción y los beneficios a largo plazo. Los beneficios de la agomelatina en comparación con la sertralina o la venlafaxina parecen ser importantes, ya que estas últimas drogas tienen un perfil de eficacia clínica significativo. De todos modos, no es posible obtener conclusiones definitivas al respecto. Además, en estudios recientes se sugirió que las diferencias de eficacia entre los antidepresivos de segunda generación no son relevantes desde el punto de vista clínico.

Resulta interesante destacar que la agomelatina tuvo un efecto temprano y positivo sobre el sueño. Dicho efecto podría ser un indicador de eficacia antidepresiva, refieren los autores. Debe destacarse, además, que la mayoría de los ISRS y de los IRNS afectan el sueño de manera negativa, en tanto que otros agentes, como los antidepresivos tricíclicos tienen un efecto sedativo, pero generan somnolencia diurna. El efecto favorable de la agomelatina en términos de sueño nocturno y estado de alerta diurno se vincularía con su perfil de unión a receptores.

Es sabido que la aparición de efectos adversos durante las primeras etapas de tratamiento afecta el cumplimiento a largo plazo. La agomelatina no difirió significativamente del placebo en términos de incidencia de efectos adversos gastrointestinales, aumento ponderal y disfunción sexual. Asimismo, dicha incidencia fue inferior ante el empleo de agomelatina en comparación con el empleo de otros antidepresivos. Lo antedicho afectaría de manera positiva el cumplimiento del tratamiento con agomelatina a largo plazo. Dado el aumento transitorio de transaminasas observado en pacientes tratados con 25-50 mg/día de agomelatina, se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento, a las 6, 12 y 24 semanas y con posterioridad, según el cuadro clínico de cada paciente.

Entre las limitaciones de los estudios disponibles sobre el empleo de agomelatina se destaca que, en la mitad de los casos, los resultados no fueron positivos. Además, los estudios de comparación frente a otras drogas no fueron diseñados con el objetivo de evaluar la eficacia antidepresiva de la agomelatina. Son necesarios estudios adicionales que incluyan pacientes con TDM en comorbilidad con otras entidades psiquiátricas y que permitan evaluar la administración de agomelatina en combinación con otras drogas.

Conclusión

Es necesario contar con estrategias útiles a largo plazo para el tratamiento de los pacientes con TDM. La eficacia clínica de una droga es fundamental en la determinación de su potencial para disminuir la carga de enfermedad vinculada con el TDM. La agomelatina podría brindar ventajas significativas en términos de eficacia clínica en comparación con otros antidepresivos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría