Ventajas de la Formulación Bucoadhesiva del Succinato de Sumatriptán

• AUTOR : Indira Prasanna R, Anitha P y Madhusudhana Chetty C
• TITULO ORIGINAL : Formulation and Evaluation of Bucco-Adhesive Tablets of Sumatriptan Succinate
• CITA : International Journal of Pharmaceutical Investigation 1(3):182-191, Jul-Sept 2011
• MICRO : El succinato de sumatriptán es una droga empleada para el tratamiento de los pacientes con migraña. Su formulación en comprimidos bucoadhesivos parece brindar ventajas en términos de biodisponibilidad, tolerabilidad, cumplimiento terapéutico y otras cuestiones en comparación con la formulación oral estándar.Introducción y objetivos

La migraña afecta al 10% de la población mundial y genera un costo económico significativo. Más allá de la cefalea, la migraña se asocia con síntomas como las náuseas, los vómitos y la sensibilidad a la luz y a los sonidos. En general, las crisis se presentan una o 2 veces por mes y tienen una duración de 4 a 72 horas. Entre las drogas empleadas para el tratamiento de los pacientes con migraña se encuentra el succinato de sumatriptán, un agonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT1. La formulación oral estándar de succinato de sumatriptán se asocia con concentraciones plasmáticas variables y una respuesta terapéutica heterogénea. Una limitación de esta formulación es que su acción dura menos que el episodio de migraña, ya que la vida media de la droga es de 2 horas y, en la mayoría de los casos, la eliminación es completa a las 6 horas de su administración.

Las formulaciones de absorción bucal permiten que la droga acceda en forma directa a la circulación sistémica, con una biodisponibilidad superior en comparación con las formulaciones orales estándares, ya que se saltean el metabolismo de primer paso hepático. Además, la vía bucal no es invasiva, se asocia con un inicio rápido de acción y con cumplimiento terapéutico elevado, entre otras ventajas.

En el presente estudio se evaluó la creación de un comprimido bucoadhesivo de succinato de sumatriptán que permite evitar el primer paso hepático, disminuir la frecuencia de administración, simplificar el esquema terapéutico y aumentar la eficacia terapéutica con un buen perfil de tolerabilidad.

Métodos

Los compuestos químicos utilizados fueron el succinato de sumatriptán (SS), la celulosa microcristalina (CMC), el carbopol 934P (CP), la hidroxi propil metil celulosa (HPMC), el laurel sulfato de sodio (LSS), la etil celulosa (EC), la carboxi metil celulosa sódica (CMCS) y el estearato de magnesio. Se crearon diferentes formulaciones. Todas incluyeron 10 mg de sumatriptán en combinación con diferentes compuestos químicos. Los estudios de preformulación incluyeron la evaluación de la interacción entre la droga y los excipientes, de la solubilidad de la droga y de su coeficiente de partición. La elaboración de los comprimidos bucoadhesivos tuvo lugar mediante un método de compresión directa.

La realización de estudios fisicoquímicos tuvo el objetivo de determinar el espesor y el peso de los comprimidos, su dureza y friabilidad. Asimismo, se valoró el contenido de droga en cada comprimido, el índice de expansión, el pH superficial, la bioadhesión, el tiempo de permanencia ex vivo y la liberación de la droga in vitro. Finalmente, se llevaron a cabo estudios de permeación y de estabilidad en la saliva humana.

Resultados

El estudio de la compatibilidad fisicoquímica entre el succinato de sumatriptán y los polímeros utilizados para formular los comprimidos bucoadhesivos indicó la ausencia de interacción química. La solubilidad de la droga se evaluó en un medio con un pH similar al de la cavidad bucal y la sangre, es decir, de 6.8 y 7.4, respectivamente. La solubilidad hallada en estos medios fue 100 ± 2.85 mg/ml y 106 ± 2.3 mg/ml, respectivamente. El coeficiente de partición del succinato de sumatriptán en un pH de 6.8 fue 1.2.

La evaluación fisicoquímica de los comprimidos indicó un grosor de 3.18 ± 0.12 a 3.57 ± 0.19 mm. El contenido de droga en los comprimidos fue uniforme y se asoció con un bajo nivel de variabilidad en cada lote. Los comprimidos tuvieron una dureza adecuada y una friabilidad menor del 1%. El índice de expansión máximo fue 150.2 ± 0.07, aunque se modificó según la formulación de cada comprimido bucoadhesivo. Por ejemplo, el aumento del contenido de CP se asoció con un incremento de la expansión. El aumento del contenido de CMCS tuvo el mismo efecto, posiblemente vinculado con un nivel elevado de captación de agua en comparación con la HPMC.

La investigación del pH superficial de los comprimidos tuvo el objetivo de evitar efectos adversos. Si este pH es ácido o alcalino puede aparecer irritación de la mucosa bucal, con lo cual se intentó mantener un pH lo más neutro posible. Una de las formulaciones creadas tuvo un pH superficial de 6.83, que se acercó a la neutralidad. La bioadhesión depende tanto del peso molecular como de la expansión de los polímeros y, en consecuencia, varía según el tipo de polímeros incluidos en el comprimido. La inclusión de CMCS y CP aumentó la bioadhesión de los comprimidos debido a la formación de uniones con la mucina y a la interpenetración de las cadenas poliméricas en la región interfacial. En cambio, la HPMC tiene una bioadhesión más superficial. El tiempo de permanencia ex vivo varió entre 8 y 11 horas y difirió según la combinación de polímeros y la bioadhesión resultante de ésta. El aumento del contenido de CP se asoció con el aumento del tiempo de bioadhesión, ya que este compuesto tiene una naturaleza bioadhesiva considerable que se vincula con la interpenetración de las cadenas poliméricas en las mucosas.

La liberación de droga in vitro tuvo una cinética de orden 0 y fue del 89.41%, 91.25% y 94.19% en la octava hora de estudio al considerar las formulaciones con un 1% de HPMC, CP y CMCS, respectivamente. La liberación máxima de la droga tuvo lugar al evaluar la formulación compuesta por una proporción de HPMC:CP de 1:3. Se seleccionó esta formulación para efectuar los estudios de permeación ex vivo mediante el empleo de una lámina de mucosa bucal de origen ovino o porcino. Como resultado se halló que la difusión de la droga durante un período de 9 horas fue del 84.2% y 87.1% según el origen de la mucosa fuera ovino o porcino, respectivamente. La diferencia parece vincularse con el grosor y el contenido adiposo de cada membrana; concretamente, la mucosa bucal ovina contiene un nivel superior de grasa y un grosor mayor en comparación con la mucosa porcina, lo cual se asociaría con una disminución del pasaje de la droga. El patrón de liberación de la droga in vitro se correlacionó con los resultados del estudio ex vivo. Por último, el contacto con la saliva humana no modificó el color y la integridad de los comprimidos.

Conclusión

La administración de succinato de sumatriptán formulado en comprimidos bucoadhesivos permite evitar el metabolismo de primer paso hepático y liberar la droga en forma prolongada gracias al empleo de polímeros bioadhesivos. Los resultados obtenidos permiten indicar que la formulación compuesta por una proporción 3:1 de CP:HPMC resultan adecuados para la administración de succinato de sumatriptán por vía bucal. Los autores concluyen que la formulación bucoadhesiva de succinato de sumatriptán puede ser beneficiosa, ya que permite aumentar la biodisponibilidad, minimizar la dosis y los efectos adversos y mejorar el cumplimiento terapéutico. Es necesario contar con estudios adicionales in vivo que permitan conocer la farmacocinética de la formulación bucoadhesiva de succinato de sumatriptán. Finalmente, la comercialización de esta formulación requerirá contar con estudios clínicos efectuados en seres humanos.

Ref : FARMA, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología