Ventajas de la Idursulfasa Beta en el Tratamiento de la Mucopolisacaridosis II

• AUTOR : Ngu L, Peittee L, Leong H, Chew H
• TITULO ORIGINAL : Case Report of Treatment Experience with Idursulfase Beta (Hunterase) in an Adolescent Patient with MPS II
• CITA : Molecular Genetics and Metabolism Report 12(-):28-32, May 2017
• MICRO : Se describe un enfermo con mucopolisacaridosis II que pudo ser tratado con idursulfasa beta, a pesar de haber presentado reacciones graves con la idursulfasa.

Introducción

Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades hereditarias progresivas atribuibles a mutaciones en los genes que codifican para las enzimas involucradas en la degradación de los glucosaminoglucanos (GAG) o mucopolisacáridos. La MPS II o síndrome de Hunter es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X, con una incidencia de 1.3 por cada 100 000 varones caucásicos nacidos vivos. La enfermedad se asocia con compromiso de múltiples órganos, morbilidad significativa y mortalidad precoz. La información epidemiológica disponible para Asia indica que la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 2 a 5 años y que la expectativa de vida es de alrededor de 13 años, en los pacientes con afectación más importante. La insuficiencia respiratoria suele ser la causa de muerte.

En la MPS II, la deficiencia o las anormalidades en la iduronato-2-sulfatasa (IDS) se asocian con acumulación lisosomal de GAG, dermatán sulfato y heparán sulfato en numerosos órganos, como corazón, hígado, bazo, huesos y articulaciones. En Asia, la MPS II es el tipo más frecuente de MPS (alrededor del 50% de todos los tipos de MPS en Corea, Japón y Taiwán).

En las formas graves de MPS II, los síntomas aparecen entre los 2 y 4 años de edad; las manifestaciones somáticas, especialmente obstrucción grave de las vías aéreas, deformidades esqueléticas y miocardiopatía, y el deterioro cognitivo progresan durante la niñez. Los pacientes habitualmente fallecen entre los 10 y 15 años de vida.

El diagnóstico se basa en la determinación urinaria de GAG y en la medición de la actividad de IDS en glóbulos blancos, fibroblastos o plasma. Se debe constatar la actividad normal de, al menos, otra sulfatasa, de modo de excluir deficiencia de múltiples sulfatasas, con algunas características clínicas y moleculares similares a las de la MPS II. El estudio genético es necesario para el asesoramiento apropiado de las familias y para la detección de mujeres portadoras de la mutación. Cabe destacar, sin embargo, que la correlación entre el genotipo y el fenotipo es difícil de determinar, ya que las mismas alteraciones genéticas pueden asociarse con manifestaciones clínicas diferentes; este fenómeno sugiere que la expresión clínica o fenotipo depende de múltiples factores.

Si bien la información epidemiológica para la MPS en la población de Malasia es escasa, los datos del National Referral Centre del Hospital Kuala Lumpur sugieren que la mayoría de los pacientes con MPS tienen MPS II.

Hasta hace 10 años no se disponía de tratamientos específicos y eficaces para estos enfermos y la terapia era esencialmente paliativa, destinada a aliviar los signos y síntomas. En la actualidad, el tratamiento de reemplazo enzimático (TRE), con idursulfasa e idursulfasa beta, representa la única modalidad aprobada de terapia. Ambas se administran semanalmente, mediante infusión intravenosa de 1 a 3 horas, en dosis de 0.5 mg/kg. El TRE mejora la mayoría de los signos y síntomas y el bienestar general de los enfermos con MPS II.

Los dos agentes tienen los mismos aminoácidos, pero difieren en el patrón de glucosilación debido a que se producen en líneas celulares diferentes, con distintos procesos; la idursulfasa beta se asocia con actividad enzimática más específica como consecuencia del mayor contenido de formil glicina. Los estudios clínicos en pacientes de menos de 6 años y de 6 a 35 años confirmaron la eficacia del tratamiento con idursulfasa beta durante 53 semanas, en términos de la reducción significativa de GAG en orina y la mejoría en la prueba de la distancia de caminata en 6 minutos. El tratamiento se tolera bien; sin embargo, las reacciones anafilácticas graves son frecuentes hasta 24 horas después de la infusión y alrededor del 50% de los pacientes generan anticuerpos anti-idursulfasa, los cuales pueden comprometer la eficacia del TRE a largo plazo. La idursulfasa recombinante no atraviesa la barrera hematoencefálica, motivo por el cual no es útil para el tratamiento de los síntomas neurológicos. En el presente estudio se describe un enfermo con MPS II de 13 años tratado con idursulfasa beta.

Descripción del caso

El paciente comenzó a los 21 meses de vida con congestión nasal frecuente, estornudos nocturnos y hepatomegalia progresiva. A los 4 años se constataron soplos cardíacos por regurgitación aórtica y mitral y contracturas articulares progresivas. A los 6 años se estableció el diagnóstico de MPS II, al constatarse elevación urinaria de GAG (34.45 mg/mmol de creatinina, para valores de referencia inferiores a 11 mg/mmol de creatinina), aumento de dermatán y heparán sulfato y ausencia de actividad enzimática de iduronato-2-sulfatasa en glóbulos blancos de sangre periférica. El estudio molecular confirmó la mutación c.1608_1609delTA (p.Tyr536Ter) en el exón 9 del gen IDS.

A los 11 años, el peso y la talla se ubicaban en el tercer percentilo, con 26.3 kg y 126 cm, respectivamente; la circunferencia craneal estaba en el percentilo 97 (55 cm). Se palpaba el hígado a 5 cm por debajo del margen costal, a nivel de la línea medioclavicular; no se encontró esplenomegalia.

El estudio del sueño reveló apnea obstructiva del sueño leve, mientras que la ecocardiografía reveló regurgitación aórtica moderada, con engrosamiento valvular, y regurgitación mitral leve; la distancia de caminata en 6 minutos era de 440 m. No se observaron anormalidades oftalmológicas ni auditivas. El coeficiente intelectual, determinado con la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI), era de 97. No se encontró estenosis medular en la resonancia magnética.

Tratamiento

A los 11 años se inició tratamiento con idursulfasa, en dosis de 0.5 mg/kg (12 mg) en infusión intravenosa de 4 horas, con premedicación con hidrocortisona intravenosa (4 mg/kg), prometazina (10 mg) y loratadina oral (10 mg). Las infusiones semanales se toleraron bien al inicio, pero en la infusión 26, el enfermo presentó exantema urticariano generalizado. La infusión se detuvo por una hora y se reinició cuando la erupción cutánea mejoró.

En la próxima infusión, realizada dos semanas más tarde, el enfermo presentó nuevamente exantema urticariano generalizado, a pesar de la infusión más lenta. La dosis de idursulfasa se redujo a 0.25 mg/kg (6 mg) en el transcurso de 6 horas, en la infusión 28. La infusión 47 debió interrumpirse por la misma complicación cutánea, en combinación con hipotensión arterial, a pesar de la premedicación y de la administración adicional de clorfeniramina por vía intravenosa. El tratamiento se interrumpió durante 2 semanas y se retomó en dosis de 1 mg semanal, con aumentos graduales, aunque solo hasta un máximo de 6 mg en infusión de 6 horas, con premedicación con prednisona oral, cetirizina, clorfeniramina y prometazina. Hacia el final de la infusión, el paciente presentó reacción urticariana localizada en ambas extremidades superiores. Luego del tratamiento con alrededor de 100 infusiones se estableció que cualquier dosis superior a 6 mg se asociaría con urticaria generalizada. La mejoría clínica fue limitada, por la dosis insuficiente de TRE; se detectó IgG anti-idursulfasa (1:400), pero no IgE contra la enzima. Los niveles urinarios de GAG se mantuvieron altos.

A los 13 años se inició tratamiento con idursulfasa beta, cuya dosis se incrementó gradualmente de 6 a 18 mg por infusión (0.5/mg/kg/semana). Veinte meses después se constató una reducción importante de la concentración urinaria de GAG, dejaron de detectarse anticuerpos de tipo IgG contra idursulfasa y no se encontraron anticuerpos contra la idursulfasa beta. Al momento de la publicación del estudio, el paciente había recibido unas 80 infusiones de idursulfasa beta, solo complicadas ocasionalmente con erupción cutánea leve en el sitio de la infusión. El período de infusión de pudo reducir a 4-5 horas; los síntomas se mantuvieron estables. La talla y el peso continuaron en aumento y el estado físico mejoró; los niveles urinarios de GAG disminuyeron.

Discusión

El tratamiento con idursulfasa fue aprobado por la Pharmaceutical Regulatory Agency de Malasia en 2007; en la actualidad alrededor de 13 pacientes con MPS II son tratados en la institución. Para el presente caso se obtuvo la aprobación especial para el uso de idursulfasa beta.

Aunque las dos formas de enzimas recombinantes comparten la misma secuencia de aminoácidos, tienen patrones diferentes de glucosilación y la glucosilación es determinante de la funcionalidad de las enzimas lisosomales.

Las reacciones alérgicas y anafilácticas (urticaria, edema de labios, lengua y úvula, disnea, espasmo bronquial, estridor, reducción del flujo máximo espiratorio, hipotensión arterial, síncope, incontinencia y síntomas gastrointestinales persistentes) son frecuentes en el contexto del tratamiento con idursulfasa; los anticuerpos aparecen entre 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento. La anafilaxia verdadera, mediada por IgE, sería menos frecuente. La premedicación con antihistamínicos se indica con la finalidad de reducir el riesgo y la intensidad de estas reacciones.

Las reacciones anafilactoideas, el tipo más grave de reacción asociada con la infusión, obedece a la formación de anticuerpos de tipo IgG contra la enzima y a la activación del sistema del complemento; por lo general aparecen en el transcurso de la primera hora, luego de aumentarse la velocidad de infusión. Los síntomas más comunes son la fiebre, los escalofríos, el distrés respiratorio, la taquicardia, las náuseas y el dolor abdominal.

La urticaria con angioedema o sin este, por lo general, se observan meses después de comenzado el tratamiento; aunque todavía se desconoce si obedece a la formación de anticuerpos de tipo IgG o IgE, se asocia con morbilidad importante. En algunos casos, la infusión más lenta y la premedicación pueden ser de ayuda. Las reacciones tienden a desaparecer en la medida en el que tratamiento progresa.

La obstrucción de la vía aérea es una reacción grave, sobre todo en los pacientes con MPS, por la presencia de cartílago traqueal laxo; por lo tanto, en los enfermos con angioedema, la infusión debe detenerse y se debe administrar adrenalina por vía subcutánea, difenhidramina por vía intravenosa e hidrocortisona o metilprednisolona. No obstante, las complicaciones agudas de las vías aéreas son poco comunes en los pacientes con MPS II. El paciente referido en la presente ocasión no presentó angioedema ni agravamiento de la obstrucción de las vías aéreas. En cambio, las lesiones urticarianas recurrentes motivaron el cambio de la terapia.

El tratamiento con idursulfasa beta se asoció con efectos favorables sobre el crecimiento, reducción importante de los niveles urinarios de GAG y mejoría del rendimiento físico, a juzgar por los resultados en la prueba de caminata de 6 minutos. Este caso pone de manifiesto la tolerabilidad y seguridad de la idursulfasa beta, incluso en los enfermos con antecedente de reacciones adversas importantes en el contexto del tratamiento con idursulfasa. Las ventajas de la idursulfasa beta obedecerían a los diferentes procesos de producción, a la utilización de sustratos distintos y a la menor glucosilación con manosa, factores posiblemente asociados con menor inmunogenicidad. En un estudio de comparación, la actividad de captación enzimática celular fue considerablemente más alta con la idursulfasa beta, respecto de la idursulfasa; por lo tanto, la idursulfasa beta permanece en la circulación por menos tiempo, con lo cual disminuye el riesgo de reconocimiento por las células del sistema inmunológico.

El paciente descrito en la presente ocasión no tenía compromiso neurológico significativo, a pesar de que la mayoría de los enfermos con MPS II tiene enfermedad progresiva del sistema nervioso central. Ninguna de las enzimas para el TRE atraviesa la barrera hematoencefálica, de modo que no son útiles para la mejoría de los síntomas neurológicos. Aunque el trasplante de precursores hematopoyéticos se consideró una alternativa terapéutica, los posibles beneficios neurológicos no fueron comprobados. En el futuro se deberán crear alternativas eficaces para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología