Ventajas de la Vildagliptina en los Pacientes con Diabetes

• AUTOR : Zhang D, Shi N, Chen S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vildagliptin, a DPP4 Inhibitor, Alleviates Diabetes- Associated Cognitive Deficits by Decreasing the Levels of Apoptosis-Related Proteins in the Rat Hippocampus
• CITA : Experimental and Therapeutic Medicine 15(6):5100-5106, Jun 2018
• MICRO : La diabetes mellitus se asocia con la afectación del desempeño cognitivo. De acuerdo con lo observado en animales de experimentación, la vildagliptina puede reducir el déficit de aprendizaje y de memoria relacionado con la diabetes.

Introducción y objetivos

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan una afectación multiorgánica progresiva debido a la naturaleza crónica de esta enfermedad metabólica. Entre las consecuencias de la DM se incluyen el deterioro cognitivo leve y la demencia. Diferentes autores propusieron el concepto de deterioro cognitivo asociado con la demencia para referirse a este cuadro. Según lo hallado en estudios anteriores, los pacientes con DM tipo 2 presentan trastornos cognitivos, en tanto que el deterioro cognitivo se asocia con disfunción metabólica cerebral, déficit del factor de crecimiento nervioso y factores relacionados con el estrés y la supervivencia celular. De todos modos, no se cuenta con información concluyente al respecto.

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) con efecto hipoglucemiante. Su empleo en pacientes diabéticos modula la glucemia y tiene un buen perfil de tolerabilidad. El objetivo de este estudio fue evaluar si la vildagliptina previene el déficit cognitivo en un modelo de diabetes efectuado en animales de experimentación. El estudio incluyó la evaluación de la expresión cerebral de proteína quinasa B (Akt), Akt fosforilada (Akt-p), glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3b) y su versión fosforilada (GSK3b-p). También se evaluaron los niveles de caspasa-3, la proteína 2 de la célula de linfoma B (Bcl-2) y la proteína X asociada a Bcl-2 (Bax).

Métodos

Los modelos fueron creados mediante la utilización de 30 ratas Wistar machos, con acceso al agua a demanda, mantenidas en condiciones estandarizadas de temperatura, humedad e iluminación. Luego de un período de adaptación, las ratas fueron divididas en 2 grupos para recibir 5 mg/kg/día de vildagliptina por vía oral durante 4 semanas consecutivas, o el placebo. Para inducir la diabetes, recibieron 40 mg/kg de estreptozotocina por vía intraperitoneal. Además, se incluyó un grupo de control. Luego, se aplicaron experimentos conductuales y bioquímicos.

Las pruebas conductuales incluyeron la evaluación de la memoria y el aprendizaje espacial mediante el laberinto acuático de Morris. La evaluación se realizó después de 4 semanas de completado el tratamiento con vildagliptina. Una vez terminadas las pruebas conductuales, los animales fueron anestesiados y sacrificados a fin de obtener el tejido hipocámpico y evaluar el daño neuronal en la región CA1 mediante el método de tinción de Nissl. Las muestras se evaluaron con microscopia óptica, lo que permitió cuantificar la cantidad media de neuronas morfológicamente intactas.

El tejido hipocámpico también se utilizó para obtener lisados en una solución con un 5% de inhibidores de las proteinasas. Luego se midió la concentración proteica y se extrajeron proteínas, que fueron transferidas a membranas de polivinilideno para efectuar un estudio mediante inmunoelectrotransferencia (Western blot) con anticuerpos específicos. Las proteínas de interés fueron Bcl-2, Bax, caspasa-3, Akt-p, Akt, GSK3b, GSK3b-p, factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), factor de crecimiento neurotrófico (NGF) y beta actina. Las imágenes se visualizaron con quimioluminiscencia. Cada experimento se repitió un mínimo de 3 veces. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante el análisis de la varianza y la prueba de Bonferroni.

Resultados

La prueba efectuada en el laberinto acuático de Morris indicó que la vildagliptina disminuyó la afectación de la memoria y del aprendizaje espacial inducida en forma significativa por la estreptozotocina. Su administración disminuyó significativamente la latencia de escape. Luego de 4 días de entrenamiento, también se observaron los efectos del fármaco en forma significativa.

La vildagliptina disminuyó la pérdida neuronal y las anormalidades de la expresión de las proteínas caspasa-3, Bax y Bcl-2 en el modelo de DM. Las neuronas hipocámpicas observadas en el grupo de DM presentaron un nivel considerable de contracción y pérdida de núcleos. También se observaron células piramidales picnóticas. El tratamiento con vildagliptina redujo la pérdida neuronal y la cantidad de células picnóticas asociadas con la DM. No obstante, se observaron células con afectación de la morfología a pesar del tratamiento. Otro efecto de la vildagliptina fue la protección significativa ante la neurotoxicidad inducida por la DM.

El grupo de ratas con DM que no recibieron vildagliptina presentó un aumento significativo de los niveles hipocámpicos de caspasa-3, Bax y Bcl-2. El tratamiento con el fármaco produjo una disminución significativa de ese nivel. También se asoció con una tendencia de normalización de los niveles de BDNF y NGF, que habían disminuido en forma significativa en presencia de DM.

Otro beneficio del tratamiento fue la atenuación del déficit de la vía Akt/GSK3b, cuyo papel es importante en caso de apoptosis. Mientras que las ratas con DM presentaron una disminución significativa de la expresión de Akt-p y un aumento significativo de la expresión de GSK3b-p, las ratas tratadas con vildagliptina evidenciaron una mejoría de estos parámetros. No se hallaron diferencias significativas al evaluar los niveles totales de esas proteínas entre los grupos.

Discusión

Ahora se acepta que el deterioro cognitivo es una complicación subestimada de la diabetes. Los resultados indicaron beneficios con el tratamiento con vildagliptina en la atenuación del déficit cognitivo asociado con la DM. Los resultados coinciden con lo hallado por otros autores en la evaluación de los inhibidores de la DPP4, incluidas la vildagliptina y la saxagliptina, en modelos de neurodegeneración asociada, por ejemplo, con el accidente cerebrovascular o la enfermedad de Parkinson. Según lo informado, el uso de inhibidores de la DPP-4 a largo plazo disminuye significativamente el nivel de placas de amiloide en modelos de enfermedad de Alzheimer.

Los resultados del presente estudio permiten indicar que la vildagliptina es eficaz para disminuir la afectación mnésica en modelos de DM. La acción de los DPP-4 se asemeja, en cierta medida, a la de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón (GLP) de tipo 1, al observarse un incremento del nivel periférico y cerebral de ese péptido. En este caso, tiene lugar la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón, además de la proliferación y la inhibición de la apoptosis de las células beta. No obstante, los inhibidores de la DPP4 no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Se cuenta con diferentes inhibidores de la DPP4, como la sitagliptina, la vildagliptina, la saxagliptina, la alogliptina y la linagliptina. La vildagliptina se considera eficaz en presencia de DM tipo 2, además de ejercer acciones neuroprotectoras en modelos de neurodegeneración, como ya se mencionó. Según lo observado en ratas con obesidad y resistencia a la insulina, la vildagliptina es neuroprotectora. Su administración disminuyó significativamente el nivel de beta amiloide y proteína tau fosforilada, así como la neurotoxicidad. Otra acción fue la disminución de los niveles de factores relacionados con el estrés oxidativo, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina-1 beta.

En otras investigaciones se comprobó la utilidad de la vildagliptina para normalizar la fosforilación del receptor neuronal de insulina y otros factores, con la consiguiente prevención de la insulinorresistencia neuronal. Además, disminuyó el nivel de especies reactivas del oxígeno producidas en las mitocondrias, así como la despolarización del potencial de membrana mitocondrial y otros factores vinculados a la disfunción de ese orgánulo a nivel cerebral. Según algunos autores, el deterioro cognitivo leve se asocia con un aumento de la actividad inflamatoria y oxidativa de la DPP4 en ancianos con DM tipo 2.

Además de la inflamación y la oxidación neuronal, la apoptosis afecta la función cognitiva. La GSK3b se relaciona con la vía de la apoptosis y el incremento de su actividad favorece la aparición de placas de amiloide y la pérdida neuronal en presencia de enfermedades neurodegenerativas. Los resultados del presente estudio permiten indicar la disminución de los niveles de Akt-p y el aumento de los niveles de GSK3b-p en el hipocampo. Además, la inducción de la diabetes se relacionó con el aumento de la expresión de la caspasa-3 y del índice Bax/Bcl-2. La administración de vildagliptina atenuó los cambios mencionados. Finalmente, los factores neurotróficos BDNF y NGF se encuentran implicados en la plasticidad y la muerte neuronal. Ambos disminuyeron en el modelo de DM creado en el presente estudio, en tanto que el tratamiento con vildagliptina revirtió tal efecto. Este resultado coincide con lo hallado por otros autores y se relacionaría con el aumento de la actividad del BDNF y de la enzima superóxido dismutasa.

Conclusión

La administración de vildagliptina puede reducir el déficit de aprendizaje y de memoria inducido por la diabetes. Este efecto podría vincularse a la disminución del nivel de proteínas relacionadas con la apoptosis, con la activación de la Akt y la inhibición de la GSK3b y el aumento de los factores neurotróficos. Los resultados indican la potencialidad de la vildagliptina para la prevención o el tratamiento del daño neuronal observado en los pacientes con DM. Es necesario contar con otros estudios al respecto.

Ref : ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología