Ventajas de Tolerabilidad de las Nuevas Drogas Antiepilépticas

• TITULO ORIGINAL : Ventajas de Tolerabilidad de las Nuevas Drogas Antiepilépticas
• AUTOR : Parra J y colaboradores
• TITULO : ¿Qué Aportan los Nuevos Fármacos Antiepilépticos?
• CITA : Revista Médica Clínica Las Condes 24(6):995-1003 2013
• MICRO : Las nuevas drogas antiepilépticas introducidas en el mercado no modificaron la eficacia del tratamiento de los pacientes con epilepsia de manera significativa, pero aumentaron su tolerabilidad.

Introducción y objetivos

El tratamiento de los pacientes con epilepsia tiene el objetivo de lograr el control de las crisis. En muchos casos, esto requiere la combinación de drogas antiepilépticas (DAE), aunque no siempre se logra una respuesta adecuada. Además, un tratamiento puede ser eficaz de manera transitoria. Según lo informado, la ausencia de eficacia del tratamiento antiepiléptico depende de los antecedentes terapéuticos. En este sentido se destaca que la eficacia sigue una trayectoria exponencial según la cual se observa una respuesta máxima a la primera DAE que desciende a medida que se prueban diferentes fármacos. Sin embargo, 1 de cada 6 pacientes alcanzará la remisión al recibir una DAE luego de la falta de respuesta a 2 a 5 DAE, en tanto que 1 de cada 2 pacientes mejorará un 50%.

De acuerdo con lo antedicho, la expectativa de mejoría de los pacientes epilépticos parece no ser favorable a pesar de la introducción de DAE nuevas. A propósito, en un estudio se informó una mejoría de la respuesta a las DAE de tan sólo el 4% durante los últimos años, a pesar de la disponibilidad de DAE nuevas. También se observó un cambio de los esquemas terapéuticos, con un aumento de la frecuencia de polifarmacia, lo cual podría reflejar un efecto positivo moderado de las DAE. Asimismo, en otros estudios controlados se informó que las DAE nuevas tienen un efecto positivo en presencia de epilepsia resistente al tratamiento al permitir un incremento de las tasas de remisión, aunque a largo plazo dicho beneficio puede disminuir.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos de las 16 DAE creadas durante los últimos 20 años para el tratamiento de los pacientes adultos con epilepsia.

DAE nuevas y paradigmas terapéuticos

A partir de 1975 y con la instauración del programa de creación de anticonvulsivantes por parte del National Institute of Neurological Disorders and Stroke, fueron evaluados numerosos compuestos, una proporción de los cuales obtuvieron una licencia para su comercialización como DAE. Si bien algunos fármacos fueron retirados del mercado por diversos motivos, como la aparición de efectos adversos, otros son empleados en la actualidad. Debe destacarse que estas sustancias son útiles para el manejo de la consecuencia principal de la epilepsia, es decir, las crisis. No obstante, no se obtuvieron drogas antiepileptogénicas. La creación de dichos agentes marcaría el nacimiento real de una nueva generación de fármacos antiepilépticos. Hasta el momento no se demostró la superioridad de una DAE en particular en comparación con otras. No obstante, se destacó que la eficacia de las DAE difiere según las características de los pacientes epilépticos, lo cual coincide con la existencia de numerosas causas subyacentes a la enfermedad.

Los estudios realizados durante los años 80 indicaban que la monoterapia podía resultar tan eficaz y mejor tolerada que la politerapia. No obstante, a partir de la década de 1990 se observó un cambio de paradigma según el cual la combinación de DAE con diferentes mecanismos de acción, administradas en dosis bajas y desde las primeras etapas del tratamiento, permitía la obtención de un efecto sinérgico. En la actualidad es posible optar entre combinaciones de drogas con mecanismos de acción diferente. De todos modos, no resulta simple realizar estudios clínicos que permitan apreciar la superioridad de una combinación frente a la otra, aunque se sugirió la superioridad de la combinación de ácido valproico y lamotrigina frente a otras opciones.

Los autores destacaron que hasta el momento no se conocen con precisión los mecanismos de acción de las DAE. Además, existen cuestiones farmacocinéticas como la falta de disponibilidad de formulaciones de liberación prolongada, que afectan el cumplimiento del tratamiento e influyen sobre el efecto de la combinación de drogas. La disponibilidad de DAE que pueden administrarse por vía intramuscular o intravenosa aumenta las posibilidades terapéuticas en pacientes con cuadros graves que requieren una intervención inmediata. Es necesario contar con estudios que favorezcan la creación de algoritmos terapéuticos para los pacientes con epilepsia.

Control de la epilepsia ante el uso de las DAE nuevas

Como ya se mencionó, las DAE nuevas tuvieron un efecto moderado sobre el control de la epilepsia. Además, los estudios disponibles son limitados, con lo cual no se cuenta con información clínica relevante para la toma de decisiones terapéuticas específicas. Una desventaja de los estudios es que su diseño no refleja la práctica clínica, ya que tiene lugar con el fin de lograr la aprobación de una determinada droga, aunque muchas veces son utilizados para guiar las decisiones terapéuticas. Los estudios observacionales y abiertos brindan un nivel inferior de información científica. No obstante, son útiles al incluir una población de pacientes similar a la observada en la práctica clínica y aumentar la posibilidad de identificar a quienes pueden responder a ciertas DAE.

En un estudio observacional reciente sobre la contribución de las DAE nuevas con el control de los pacientes epilépticos con cuadros resistentes se informó que el 25.5% de los pacientes que lograron la ausencia total de crisis recibían DAE nuevas. En consecuencia, es posible que las DAE nuevas aumenten las posibilidades de remisión en pacientes con cuadros resistentes al tratamiento.

Tolerabilidad de las DAE nuevas

Las DAE tienen efectos adversos que normalmente son considerados de manera secundaria, en tanto que se presta más atención a la eficacia clínica de los fármacos. Lo antedicho se observa a pesar de la importancia de mejorar la tolerabilidad de las drogas. De hecho, cuando se evalúa la administración combinada de DAE no se enfatiza sobre la mayor aparición de eventos adversos al aumentar la carga medicamentosa. Más allá de lo antedicho, la tendencia actual es crear DAE que no afecten la actividad del sistema enzimático citocromo P450 en forma significativa, a diferencia de las DAE clásicas como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. La inducción enzimática tiene consecuencias sistémicas sobre el metabolismo óseo, el perfil lipídico y las hormonas sexuales, además de modificar el perfil farmacocinético de otras drogas. Por lo tanto, las DAE podrían contribuir con las comorbilidades observadas en pacientes epilépticos, incluida la osteoporosis, la enfermedad cardiovascular y la disfunción sexual. Los autores sugieren que el efecto de las DAE clásicas sobre las isoenzimas del citocromo P450 se asocia con una tolerabilidad inferior ante la combinación de dichos fármacos en comparación con lo observado al combinar DAE nuevas.

Los efectos adversos potenciales de las DAE sobre la salud ósea deben considerarse, ya que el riesgo de fracturas observado en pacientes epilépticos aumenta de 2 a 6 veces en comparación con lo observado en la población general. Esto se relaciona con la posibilidad de caídas y traumatismos ante una crisis, así como con el uso de DAE inductoras como la carbamazepina, la fenitoína o el fenobarbital. Dicha inducción aumenta la metabolización de la 25-hidroxivitamina D, disminuye la absorción de calcio, aumenta el nivel de hormona paratiroidea y, en consecuencia, afecta el metabolismo óseo. A diferencia de lo antedicho, la lamotrigina y el levetiracetam no modificarían el metabolismo óseo.

Los efectos adversos cardiovasculares de las DAE son otra cuestión por considerar, especialmente si se tiene en cuenta que los pacientes epilépticos presentan un aumento de la morbimortalidad relacionada con los accidentes cerebrovasculares. En este sentido, los autores mencionan la asociación encontrada entre el uso prolongado de carbamazepina, ácido valproico o fenitoína y el aumento del riesgo cardiovascular. Dicho hallazgo no tuvo lugar ante el uso de lamotrigina. También se informó un riesgo cardiovascular más elevado ante el uso de fenitoína en comparación con el uso de carbamazepina o ácido valproico. Es necesario contar con más estudios para obtener conclusiones definitivas al respecto. De todos modos, se recomienda iniciar el tratamiento con DAE no inductoras. En el caso de los pacientes que se encuentran estabilizados ante el tratamiento con DAE inductoras, deberá evaluarse cada caso en particular con el fin de modificar el esquema terapéutico, dado que existen riesgos potenciales como la recurrencia de las crisis.

La información sobre la seguridad de las DAE durante el embarazo es limitada. Es necesario contar con estudios colaborativos al respecto. Hasta el momento se obtuvieron resultados relativamente favorables ante la administración de lamotrigina, levetiracetam y gabapentina. Finalmente, por el momento no resulta posible definir qué drogas son las mejor toleradas por los pacientes antiepilépticos, aunque en un estudio sobre el índice de retención se informó la superioridad de la lamotrigina, seguida por la zonisamida, la oxcarbazepina, el levetiracetam y, en última instancia, el topiramato.

Conclusión

En las últimas décadas se introdujeron 16 DAE nuevas en el mercado. Esto no resultó en una modificación significativa de la cantidad de pacientes epilépticos que alcanzan la ausencia de crisis. En cambio, la disponibilidad de fármacos nuevos se asoció con una mejoría de la tolerabilidad y del perfil de interacción entre los diferentes agentes. Es posible sugerir que a la hora de iniciar el tratamiento deben escogerse sustancias no inductoras de las enzimas hepáticas, aunque se necesita contar con más estudios que permitan guiar las decisiones terapéuticas según las características de cada paciente. Se espera que la creación de drogas antiepileptogénicas genere un cambio notorio de eficacia terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría