Ventajas del Armodafinilo en los Pacientes con Depresión Bipolar

• AUTOR : Niemegeers P, Maudens K, Sabbe B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Evaluation of Armodafinil for the Treatment of Bipolar Depression
• CITA : Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 8(9):1189-1197, Sep 2012
• MICRO : El armodafinilo es el R-enantiómero del modafinilo. Su empleo es potencialmente beneficioso para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar, aunque no se cuenta con estudios suficientes al respecto.

Introducción y objetivos

Los pacientes con trastorno bipolar (TBP) presentan episodios recurrentes de manía y depresión. El cuadro clínico difiere entre los pacientes con TBP de tipo I, que padecen al menos un episodio maníaco, y los pacientes con TBP de tipo II, quienes presentan al menos un episodio de depresión mayor y un episodio de hipomanía, pero no sufren cuadros de manía. En general, la enfermedad aparece durante la tercera década de la vida, es crónica, cursa con recaídas y se asocia con un riesgo considerable de suicidio. Si bien se cuenta con opciones para el tratamiento de los pacientes bipolares, los resultados de un estudio indicaron que solo el 58.5% logran la recuperación sintomática durante un período de 2 años de seguimiento. En el resto de los casos, se observan episodios recurrentes de afectación del estado de ánimo, principalmente de carácter depresivo. Además, los síntomas depresivos generan un nivel significativo de disfunción aun en presencia de una remisión completa.

El objetivo de este estudio fue evaluar la farmacocinética del armodafinilo administrado a pacientes con TBP y a individuos sanos. Con tal fin, se efectuó una búsqueda sistemática de estudios en las bases de datos Web of Science y Medline.

Características del armodafinilo

El armodafinilo es un fármaco aprobado para el tratamiento de los pacientes con diversos cuadros relacionados con la somnolencia, como la narcolepsia y el trastorno del sueño por turnos de trabajo, y como adyuvante en las apneas obstructivas del sueño. Es el R-enantiómero del modafinilo racémico, que también contiene S-modafinilo. Su administración fue evaluada para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar en dosis matutinas de 150 mg. Desde el punto de vista farmacodinámico, el armodafinilo es un psicoestimulante, aunque su mecanismo de acción no se conoce con certeza. Se sabe que se une a los transportadores de dopamina (DAT) e inhibe la recaptación del neurotransmisor. Su efecto clínico incluye la modificación del estado de ánimo, la activación y la afectación del pensamiento y la percepción.

Desde el punto de vista farmacocinético, el armodafinilo alcanza su pico de concentración plasmática luego de 2 horas de administrada una dosis por vía oral. Los alimentos no afectan su absorción ni su biodisponibilidad en forma considerable y el estado estacionario se alcanza a los 7 días de tratamiento. En ese momento, la exposición sistémica es 1.8 veces mayor en comparación con lo observado con una sola dosis de armodafinilo. Tiene una distribución amplia, aunque su afinidad por los tejidos no es considerable. No se cuenta con información precisa sobre la unión proteica del fármaco, pero el modafinilo se une principalmente a la albúmina en un 60%. En consecuencia, no habría un riesgo elevado de interacciones con otros fármacos a dicho nivel.

Los enantiómeros del modafinilo tienen un perfil de acción similar, pero difieren farmacocinéticamente. El armodafinilo tiene un perfil de liberación monofásico y una vida media de hasta 17 horas. En cambio, el S-modafinilo tiene una vida media de hasta 5 horas y un perfil bifásico de eliminación. Puede indicarse entonces que el uso de armodafinilo se asocia con una concentración plasmática y un área bajo la curva (ABC) superiores en comparación con el modafinilo racémico. Además, la concentración de armodafinilo es más estable. La biotransformación del armodafinilo da lugar a la generación de metabolitos inactivos y se produce por la acción de enzimas independientes del citocromo P-450 (CYP450), aunque también participan las isoenzimas CYP3A4/5. El fármaco se metaboliza principalmente en el hígado y una proporción menor se elimina por vía urinaria.

De acuerdo con lo informado, el armodafinilo no afecta en forma significativa la actividad del CYP1A2, pero se observó cierta inducción del CYP3A4 e inhibición del CYP2C19. Esto se traduce en una modificación de la exposición sistémica a ciertos fármacos que debe tenerse en cuenta, en especial cuando se administran fármacos con índices terapéuticos bajos en forma simultánea. El sexo no parece modificar la farmacocinética del armodafinilo. En cambio, los ancianos presentan un aumento de la exposición sistémica a ese agente, en especial los mayores de 75 años, y en estos casos se recomienda evaluar la dosis por administrar. Si bien no se cuenta con información cabal sobre el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la cinética del armodafinilo, es recomendable reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Eficacia clínica

El uso de armodafinilo fue evaluado en un estudio a doble ciego y controlado con placebo realizado en pacientes con TBP de tipo I que cursaban un episodio depresivo mayor y no habían respondido a otros tratamientos. El parámetro principal de evaluación fue el cambio del puntaje del 30-item Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-C30). En segundo lugar se evaluó la obtención de respuesta y remisión y el resultado de la aplicación de otras escalas, como la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), la Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS), el Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Self-Report (QIDS-SR16) y el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form (Q-LES-Q-SF). Los resultados indicaron una superioridad significativa con la administración de armodafinilo en comparación con el placebo al evaluar la reducción del puntaje del IDS-C30. No obstante, los parámetros secundarios de evaluación no arrojaron diferencias significativas entre ambos. La tolerabilidad del fármaco fue, en general, adecuada. Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, cefaleas e insomnio. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al considerar la interrupción del tratamiento y la aparición de viraje maníaco.

Los estudios sobre el uso de modafinilo en los pacientes con TBP pueden dar idea del efecto del armodafinilo, ya que ambos tienen un mecanismo de acción similar. Por ejemplo, en un estudio realizado en pacientes con depresión bipolar se informó la superioridad del modafinilo en comparación con el placebo al emplearlo como complemento del tratamiento con otros fármacos. Según los resultados, los pacientes con TBP de tipo I presentaron un índice de respuesta superior en comparación con los pacientes con TBP de tipo II. El armodafinilo no difirió frente al placebo al evaluar el viraje maníaco, en tanto que el efecto adverso más frecuente fueron las cefaleas. Por último, en un informe de casos clínicos se indicó la eficacia del modafinilo en pacientes maníacos.

Seguridad y tolerabilidad

En general, el armodafinilo es bien tolerado. La mayoría de sus efectos adversos son leves o moderados. Según los resultados de estudios efectuados en pacientes con diferentes enfermedades, el efecto adverso observado con mayor frecuencia es la cefalea, seguida de las náuseas, el insomnio y los mareos. Menos a menudo se produjo la aparición de otros cuadros, como la xerostomía, la ansiedad, la diarrea, el aumento de la frecuencia cardíaca y de la tensión arterial, el dolor abdominal y la fatiga. Las erupciones graves asociadas con el tratamiento con modafinilo son infrecuentes.

La frecuencia de depresión puede aumentar con la administración de armodafinilo, aunque esto se observó en pacientes con cuadros diferentes del TBP, como la apnea obstructiva del sueño. También se registró la aparición de irritabilidad, ansiedad, manía, alucinaciones, ideación suicida y delirios, entre otros síntomas psiquiátricos. Los resultados de los estudios en animales de experimentación indicaron un riesgo de toxicidad fetal ante la exposición al modafinilo o al armodafinilo, pero no se cuenta con estudios adecuados efectuados en mujeres embarazadas. Según lo informado, los fármacos podrían provocar un retraso del crecimiento intrauterino y un aumento del riesgo de aborto espontáneo. Debido a la inducción moderada del CYP3A4 y a la inhibición del CYP2C19 provocadas por el armodafinilo, es posible observar interacciones con psicofármacos como el alprazolam, el haloperidol, la quetiapina, la fluoxetina y el citalopram, entre otros.

Conclusiones

Aún no se cuenta con experiencia suficiente sobre el uso de armodafinilo en los pacientes con TBP. Los autores encontraron un solo estudio al respecto en el cual el fármaco fue eficaz como complemento del tratamiento en pacientes con depresión bipolar. Es necesario obtener más información sobre sus efectos en los pacientes con depresión bipolar. Entre las ventajas farmacocinéticas del armodafinilo en comparación con el modafinilo, se destaca la disminución de las fluctuaciones de la concentración plasmática. Esto sería beneficioso si se considera que el TBP se asocia con modificaciones frecuentes del estado de ánimo, aunque es necesaria más información al respecto. Otra característica farmacocinética del armodafinilo para destacar es el potencial bajo de interacciones con otros medicamentos. No obstante, como es un inductor leve del CYP3A4 y un inhibidor del CYP2C19, pueden observarse interacciones con los psicofármacos empleados en los pacientes con TBP (por ejemplo, quetiapina). El armodafinilo se tolera bien y se asocia con un riesgo bajo de viraje maníaco, depresión o agitación. Esto permite indicar que es potencialmente beneficioso en los pacientes con depresión bipolar, aunque son necesarios más estudios para confirmarlo.

Ref : NEURO, ARNIFON, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología